In Giappone l’incidenza di adenocarcinoma gastrico è molto più elevata che in Europa. Di conseguenza, in questo Paese si è sviluppato un programma di screening, che in un discreto numero di casi consente di diagnosticare il tumore in fase iniziale, quando l’infiltrazione nella parete gastrica non supera lo strato sottomucoso (T1). In questa fase dell’infiltrazione tumorale le metastasi a distanza sono di regola assenti. Inoltre, sono infrequenti le metastasi ai linfonodi regionali. Quando presenti, esse sono limitate a uno – sei linfonodi (N1, N2), mentre sono eccezionalmente estese a più di sei linfonodi (N3).

Purtroppo, in Italia e più in generale in Europa l’adenocarcinoma gastrico è diagnosticato frequentemente quando l’infiltrazione supera la tonaca muscolare (T3-4). Questa fase è frequentemente associata a un’ampia diffusione metastatica ai linfonodi regionali e le metastasi a distanza non sono rare. Nella comune esperienza clinica ci capita solo occasionalmente di diagnosticare e di trattare tumori gastrici con infiltrazione T1a-b. Per questo motivo ho ritenuto utile presentare qui una sintesi sull’early gastric cancer, attingendo alla letteratura che riporta l’ampia esperienza maturata prevalentemente nei Paesi orientali.

EARLY GASTRIC CANCER

L’early gastric cancer (EGC) è l’adenocarcinoma gastrico confinato alla tonaca propria o alla sottomucosa della parete gastrica. Nella classificazione TNM l’EGC è identificato dal parametro T1, suddiviso in T1a, se il tumore infiltra la mucosa senza oltrepassare la muscolaris mucosae, e T1b, se il tumore infiltra anche la sottomucosa senza infiltrare la tonaca muscolare (tab.1). L’adenocarcinoma gastrico T1, si colloca in uno dei seguenti stadi prognostici TNM (VII edizione):

– stadio IA

T1 N0

______________________

– stadio IB

T1 N1

T2 N0

_______________________

– stadio IIA

T1 N2

T3 N0

T2 N1

_______________________

– stadio II B

T1 N3

T4a N0

T3 N1

T2 N2

Nella classificazione JGCA delle forme macroscopiche di tumore gastrico l’EGC è indicato come “tipo 0”.

Macroscopicamente l’EGC si distingue in tre tipi (fig. 1). Il tipo I o polipoide rappresenta il 50% degli EGC e istologicamente è spesso di tipo intestinale. Il tipo I comprende anche gli EGC di qualunque morfologia, che compaiono sulla superficie di un polipo adenomatoso. Il tipo II o piano appare come un’area erosa con pliche scompaginate. Si distingue in elevato (IIa), piatto (IIb) e depresso (IIc). Per essere definito “elevato” l’EGC non deve superare lo spessore doppio della normale mucosa gastrica (ca 5 mm). In caso contrario rientra nel tipo polipoide. Per essere definito “depresso”, l’erosione non deve superare lo spessore doppio della normale mucosa gastrica; se è più profondo, l’EGC è di tipo “escavato”. Il tipo III o escavato è un EGC che si sviluppa ai bordi di un’ulcera. Spesso è poco differenziato. E’ infine possibile rilevare forme miste (per es. IIc + III).

Si ricorda infine una classificazione, proposta negli anni ’80, che è focalizzata sul grado di infiltrazione neoplastica della muscolaris mucosae: “Super” (superficiale) se non infiltra la muscolaris; Pen se la infiltra, distinto ulteriormente in Pen A, se è di tipo espansivo e distrugge completamente la muscolaris mucosae, e in Pen B, se è di tipo infiltrativo e non distrugge completamente la muscolaris mucosae. L’EGC Pen A ha prognosi peggiore dell’EGC Pen B (Inokuchi, 1993) e nel 35% dei casi è associato a metastasi linfonodali versus il 7% riscontrato negli altri tipi (Saragoni, 2000).

 

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Tab. 1 TNM (VII edizione AJCC/UICC, 2010)

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T            Grado di infiltrazione parietale

T0           tumore primitivo non evidenziabile

Tis          tumore in situ, la lamina basale non è infiltrata

T1           tonaca propria, sottomucosa

T1a         tonaca propria

T1b         sottomucosa

T2            tonaca muscolare

T3           sottosierosa e/o infiltrazione dei legamenti gastro-colico, gastro-epatico,

omento senza infiltrazione a tutto spessore del loro rivestimento peritoneale

T4a         infiltrazione della sierosa T4b; infiltrazione di strutture contigue

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N            Metastasi nei linfonodi regionali

N0            assenza di metastasi nei linfonodi regionali

N1            metastasi in 1 – 2 linfonodi regionali

N2            metastasi in 3 – 6 linfonodi regionali

N3a          metastasi in 7 – 15 linfonodi regionali

N3b          metastasi in 16 o più linfonodi regionali

____________________________________________

M            Presenza di metastasi

M0           ssenza di metastasi

M1           presenza di metastasi extralinfonodali, linfonodali

para-aortiche, renali o a distanza, citologia peritoneale positiva)

____________________________________________

 

La diagnosi di EGC si fonda sui rilievi endoscopici o meno frequentemente su quelli radiologici, forniti da un RX tubo digerente delle prime vie. Lo ricerca endoscopica dell’EGC può avvalersi del classico sistema con luce bianca e della più recente cromo-endoscopia, che utilizza coloranti, quali l’indaco di carminio, per contrastare cromaticamente le aree di mucosa patologica. Vi sono altre tecnologie interessanti in fase di sperimentazione o con attuale limitato utilizzo clinico. L’endoscopia ad autofluorescenza consente di osservare differenze di fluorescenza tra tessuti sani e patologici, sfruttando l’autofluorescenza di costituenti della mucosa, come il collageno, che risponde con fluorescenza alla luce verde, ovvero alle radiazioni con lunghezza d’onda tra 490 nm e 550 nm. In alternativa, questa tecnica si avvale di sostanze fotosensibilizzatrici, che reagiscono a varie lunghezze d’onda della luce, quali le flavine FMN, FAD e NADH. L’endoscopia con tecnologia NBI utilizza luce blu, che evidenzia i cambiamenti sulla superficie mucosa e identifica la microvascolarizzazione, essendo riflessa dai globuli rossi; è utile per la definizione del margine tumorale. L’NBI con magnificazione identifica nell’EGC irregolarità del disegno vascolare, dilatazioni vascolari, scomparsa o minore evidenza dei normali fini rilievi della struttura mucosa. L’endomicroscopia confocale laser si avvale di una sonda per endoscopio, che consente di effettuare ingrandimenti visivi sulla mucosa ad una risoluzione cellulare (Kiesslich, Gastroenterology, 2004). Nella displasia ad alto grado evidenzia strutture villiformi, bordi epiteliali scuri, irregolari inspessimenti della mucosa, vasi tortuosi e dilatati. Nell’adenocarcinoma evidenzia perdita o alterazione della struttura villiforme, cellule colonnari scure, vasi tortuosi e dilatati. Questi rilievi differiscono dal quadro normale della mucosa, che presenta forme villiformi, cellule colonnari chiare, cellule caliciformi scure (Liu, 2008).

Diffusione linfatica

La metastatizzazione linfonodale degli EGC è infrequente. Su questo tema si riportano nel seguito i dati più importanti per le implicazioni cliniche.

– L’infiltrazione neoplastica della sola tonaca propria (EGC T1a) è sufficiente a dare metastasi linfonodali, per quanto infrequenti. Le percentuali di associazione con il grado di coinvolgimento linfonodale sono T1a –> N0: 97%; T1a –> N1: 2%; T1a –> N2: 1%; T1a –> N3: 0%; T1a –> N4: 0% (Sasako, 2003). Si noti che le notazioni N1, N2, N3 e N4 si riferiscono alla trascorsa edizione della classificazione giapponese, riportata in tabella 2.

 

_______________________________________________________________

Tab. 2 Il parametro N nella XII edizione della classificazione giapponese

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N = interessamento metastatico dei linfonodi regionali

N1: linfonodi perigastrici;

N2: linfonodi del tronco celiaco e dei suoi rami (arteria gastrica sinistra, splenica ed epatica comune);

N3: linfonodi dell’arteria epatica propria, mesenterica superiore, retropancreatici;

N4: linfonodi para-ortici e dell’arteria colica media.

________________________________________________________________

 

– L’infiltrazione della sottomucosa (EGC T1b) comporta una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto all’interessamento della sola tonaca propria. Inoltre, tale rischio è maggiore nei casi in cui l’invasione della sottomucosa abbia completamente distrutto la muscolaris mucosae (Kodama, 1983; Folli, 1995). Le percentuali di associazione con il grado di coinvolgimento linfonodale sono T1b –> N1: 12%; T1b –> N2: 5%; T1b –> N3: 0,3%; T1b –> N4: 0,1% (Sasako, 2003).

In proposito, ricordiamo ancora di riferirsi alla tabella 1 per l’interpretazione del parametro N nello studio citato.

– I linfonodi hanno depositi metastatici nel 3-5% dei casi, se il tumore invade solo la tonaca propria, e nel 15-20% dei casi, se vi è invasione della sottomucosa (Hayashida, 1969; Ichiyoshi, 1990).

 

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Fig. 1

Classificazione JGCA degli EGC: tipo 0-I, tipo 0-II; tipo 0-III

m = mucoso; sm = sottomucoso

 

In un recente studio lituano la percentuale di interessamento metastatico nei linfonodi regionali esaminati dopo gastrectomia è stato del 5% in caso tumore pT1a e del 32% in caso di tumore pT1b (Bausys, 2017). Nella casistica il grading e l’invasione linfo-vascolare sono risultati essere significativi fattori di rischio, come del resto già noto. Tumori pT1a ben differenziati non presentano metastasi linfonodali (Feng, 2015).

– I linfonodi non hanno depositi metastatici, se la neoplasia è polipoide e ha dimensioni < 2 cm (Iriyama, 1989). Questa osservazione è stata successivamente approfondita, per le importanti implicazioni terapeutiche. Nel 1995 si evidenziò la possibilità di effettuare una resezione endoscopica di una neoplasia T1 in circostanze favorevoli, ovvero in caso di EGC mucoso di tipo intestinale con diametro < 2 cm se polipoide o piano e < 1 cm se di tipo escavato (Yoshiki, 1995). Negli anni seguenti l’argomento è stato ulteriormente studiato, evidenziando che l’incidenza di metastasi linfonodali risultava nulla e conseguentemente il rischio di metastasi linfonodali si può considerare minimo nei seguenti casi (Gotoda, 2000; Hirasawa, 2009):

– Adenocarcinoma ben differenziato, intramucoso, senza infiltrazione vascolo-linfatica, con diametro inferiore a 3 cm, ulcerato o non ulcerato.

– Adenocarcinoma ben differenziato, intramucoso, senza infiltrazione vascolo-linfatica, non ulcerato e di qualunque dimensione.

– Adenocarcinoma ben differenziato con minima infiltrazione sottomucosa, senza infiltrazione vascolo-linfatica e con diametro inferiore a 3 cm.

– Adenocarcinoma indifferenziato, intramucoso, senza infiltrazione vascolo-linfatica, non ulcerato e con diametro inferiore a 2 cm.

– Adenocarcinoma indifferenziato, intramucoso, senza infiltrazione vascolo-linfatica, non ulcerato e con diametro inferiore a 2 cm (dato in fase di studio clinico sperimentale con evidenza finora positiva).

Se i dati forniti dalle biopsie endoscopiche soddisfano questi criteri, è proponibile una resezione endoscopica o una tumorectomia chirurgica (“wedge resection”) della lesione, riservando agli altri casi le più ampie classiche resezioni gastriche.

– Negli EGC T1a la percentuale di sopravvivenza a dieci anni è risultata di circa il 100% nei pazienti sottoposti a resezione gastrica e a linfoadenectomia estesa (Miwa, 1995). In questi pazienti la sopravvivenza a cinque e a dieci anni è stata superiore del 2 – 3% rispetto a quelli con linfoadenectomia limitata.

In caso di EGC sottomucoso la percentuale di sopravvivenza a dieci anni è risultata di circa il 100% nei pazienti sottoposti a resezione gastrica e ad estesa linfoadenectomia. In questi pazienti la sopravvivenza a cinque e a dieci anni è stata superiore del 10% rispetto a quelli con linfoadenectomia limitata.

Esaminando il gruppo di pazienti pN+ la sopravvivenza a dieci anni è risultata dell’87%, se era stata eseguita una linfoadenectomia estesa, e del 55 %, se la linfoadenectomia era stata limitata.

Nel sottogruppo di paziente N- l’estensione della linfoadenectomia non ha comportato differenze nella sopravvivenza.

Questa osservazione conduce a conclusioni derivabili anche da una riflessione teorica improntata da prudenza e logica, ovvero che è tendenzialmente preferibile un atteggiamento aggressivo proprio nei tumori in fase iniziale. Questa propensione deve esser tuttavia temperata dalla conoscenza dei criteri, elencati nel precedente paragrafo, che giustificano procedure resettive mini-invasive, quali l’EMR (resezione mucosa endoscopica previa infiltrazione sottomucosa di soluzione fisiologica) (Godota, 2007), la ESD (dissezione sottomucosa endoscopica), la dissezione endoscopica della muscolare (EMD), la resezione endoscopica sottomucosa del tumore (SET), la dissezione endoscopica sottomucosa tunnellizzante (ESTD), la resezione endoscopica a tutto spessore (EFTR) – quest’ultima includente la chirurgia laparoscopica ed endoscopica combinate (LECS) e la resezione endoscopica a tutto spessore con assistenza laparoscopica (LAEFR))-, la linfoadenectomia laparoscopica senza resezione gastrica dopo ESD (Abe, 2013) e infine la tumorectomia chirurgica (wedge resection).

– Un dato da considerare nella scelta del trattamento da proporre al paziente è il fatto che dopo resezione endoscopica sottomucosa (ESD) vi è una più elevata incidenza di neoplasie gastriche metacrone rispetto a quanto osservabile dopo resezione gastrica. (Nishizawa, 2017).

– Al fine di ottimizzare la linfoadenectomia nel trattamento degli EGC, è stato proposto di ricercare il linfonodo sentinella, procedura ormai collaudata nel caso del carcinoma della mammella e ancora sperimentale nel caso dell’EGC. Si utilizzano sequenzialmente due traccianti, che sono somministrati endoscopicamente: il radioisotopo 99Tc almeno tre ore prima dell’intervento e il colorante blu di isosolfano in corso di intervento. Essendo frequenti le metastasi linfonodali “a salto” (circa 20% dei casi negli EGC), la negatività del linfonodo sentinella non consente di escludere che le successive stazioni linfonodali siano indenni. L’utilità del linfonodo sentinella non consisterebbe dunque nell’escludere metastasi linfonodali, come inizialmente proposto, ma nell’identificare il bacino linfatico di drenaggio che dev’essere asportato (Mehmet, 2011). Il linfonodo sentinella diventerebbe dunque un sussidio alla conoscenza anatomica sulla relazione tra topografia gastrica e stazioni linfonodali del drenaggio linfatico gastrico. Un sussidio che è sostanzialmente di qualche interesse nel caso in cui si decida di effettuare una linfoadenectomia laparoscopica associata ad asportazione endoscopica del tumore, utilizzando come tracciante il verde di indocianina, iniettato nell’ulcerazione gastrica che residua dopo l’asportazione del tumore (Abe, 2005).

 

Metastasi extralinfatiche

Metastasi si riscontrano solo negli EGC T1b e solo nello 0,1% dei casi; sono state riscontrate esclusivamente nel fegato (Sasako, 2003).

 

Trattamento chirurgico

I seguenti criteri rappresentano l’indicazione per l’EMR, l’ESD (Gotoda, 2000; 2007) o la wedge resection chirurgica:

– Adenocarcinoma ben differenziato, intramucoso, senza infiltrazione vascolo-linfatica, con diametro inferiore a 3 cm, ulcerato o non ulcerato.

– Adenocarcinoma ben differenziato, intramucoso, senza infiltrazione vascolo-linfatica, non ulcerato e di qualunque dimensione.

– Adenocarcinoma ben differenziato con minima infiltrazione sottomucosa, senza infiltrazione vascolo-linfatica e con diametro inferiore a 3 cm.

– Adenocarcinoma indifferenziato, intramucoso, senza infiltrazione vascolo-linfatica, non ulcerato e con diametro inferiore a 2 cm.

Si attendono conferme, prima di inserire anche la successiva indicazione, che è in fase di studio con risultati preliminari confortanti:

– Adenocarcinoma indifferenziato, intramucoso, senza infiltrazione vascolo-linfatica, non ulcerato e con diametro inferiore a 2 cm.

La wedge resection è l’alternativa alle resezioni endoscopiche nelle realtà ospedaliere prive di endoscopia operativa.

La gastrectomia è indicata negli EGC del terzo prossimale in pazienti senza elevato rischio chirurgico, quando non sono soddisfatti i precedenti criteri. La gastroresezione prossimale è l’alternativa alla gastrectomia. Essa consente di mantenere un serbatoio gastrico, teoricamente riducendo il disagio da distensione intestinale postprandiale del gastrectomizzato. In realtà, la morbilità e la mortalità postoperatoria sono maggiori e i risultati funzionali poco convincenti: la sezione dei vaghi può comportare una sindrome da ritardato svuotamento gastrico e per l’assenza di un meccanismo antiriflusso si verifica riflusso gastro-esofageo di secreto bilio-pancreatico.

Gli EGC del terzo distale, che non soddisfano i precedenti criteri, sono trattati con gastroresezione distale.

Gli EGC del terzo medio, che non soddisfano i precedenti criteri, sono trattati con gastroresezione distale estesa (2/3) o con gastroresezione “pylorus-preserving”, tecnica questa, che è stata descritta nel 1967 da Maki per le ulcere gastriche benigne e successivamente riproposta per gli EGC del terzo medio (Isozachi, 1996).

Nelle localizzazioni al terzo medio o distale dello stomaco la gastrectomia può essere giustificata indipendentemente dalle caratteristiche dell’EGC in caso di multifocalità o in un paziente con importanti fattori di rischio per adenocarcinoma (sindrome HDGC, gastrite cronica atrofica con metaplasia intestinale e diplasia). La multicentricità è presente in circa il 10% dei casi (Ichiyoshi, 1990); dunque resezioni gastriche limitate devono essere seguite da un follow up endoscopico.

Per quanto concerne la linfoadenectomia associabile alla resezione gastrica, si può condividere la prudenza di effettuare un’accurata linfoadenectomia (Miwa, 1995), attualmente definibile di tipo D1+, che non può comunque prescindere dall’acquisizione di un consenso informato, fornito dal paziente previa adeguata informazione da parte del medico sui benefici e sui rischi correlati alle possibili procedure.

 

____________________________________________________

Tab. 3 Classificazione JGCA 2011 della linfoadenectomia nel carcinoma gastrico

con la sua indicazione chirurgica in rapporto al tipo di resezione gastrica

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Gastrectomia:

D0 < D1

D1 1,2,3,4,5,6,7

D1+ 1,2,3,4,5,6,7,8a,9,11p

D2 1,2,3,4,5,6,7,8a,9,11p,10,11d,12a

 

Gastroresezione Gastroresezione

distale media (Pylorus-preserving):

D0 <D1 < D1

D1 1,3,4sb,4d,5,6,7 1,3,4sb,4d,6,7

D1+ 1,3,4sb,4d,5,6,7,8a,9 1,3,4sb,4d,6,7,8a,9

D2 1,3,4sb,4d,5,6,7,8a,9,11p,12° non indicata

 

Gastroresezione prossimale:

D0 <D1

D1 1,2,3a,4sa,4sb,7

D1+ 1,2,3,4sa,4sb,7,8a,9,11p

D2 non indicata

 

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Tab. 4 Classificazione JGCA delle stazioni linfonodali

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N°:            Linfonodi:

1           paracardiali di destra (inclusi quelli attorno al ramo esofageo dell’arteria gastrica sinistra davanti al pilastro diaframmatico destro)

2          paracardiali di sinistra

3           della piccola curva (lungo l’arco arterioso della piccola curva tra i foglietti del piccolo omento)

3a         della piccola curva lungo i rami dell’arteria gastrica sinistra

3b         della piccola curva lungo il secondo ramo e la parte distale dell’arteria gastrica destra

4            della grande curva

4sa        delle arterie gastriche brevi

4sb        dell’arteria gastro-epiploica sinistra

4d          dell’arteria gastro-epiploica destra

5            sovrapilorici (attorno all’arteria gastrica destra nel legamento epato-duodenale)

6           sottopilorici (davanti alla testa pancreatica attorno all’origine dell’arteria gastro-epiploica destra e in prossimità del tronco di Henle)

7           dell’arteria gastrica sinistra (attorno al tratto dell’arteria compreso tra la sua origine dal tronco celiaco e il suo ingresso nel piccolo omento dove prende rapporto con la piccola curva gastrica)

8a         dell’arteria epatica comune, gruppo antero-superiore

8b         dell’arteria epatica comune, gruppo posteriore

9            del tronco celiaco

10          dell’ilo splenico, compresi quelli alla radice delle arterie gastriche brevi e lungo l’arteria gastro-epiploica sinistra prossimalmente al suo primo ramo gastrico

11p         dell’arteria splenica, prossimali (dalla sua origine a metà della sua lunghezza tra la sua origine e l’estremità della coda pancreatica

11d          dell’arteria splenica, distali

12a          del legamento epato-duodenale, lungo l’arteria epatica propria nella metà caudale tra la confluenza dei dotti epatici e il bordo superiore del pancreas

12b          del legamento epato-duodenale, lungo la via biliare nella metà caudale tra la confluenza dei dotti epatici e il bordo superiore del pancreas

12p          del legamento epato-duodenale, nella metà caudale della vena porta tra la confluenza dei dotti epatici e il bordo superiore del pancreas

  

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