LA GASTRECTOMIA - CAPITOLO 2.1

INDICAZIONI ALLA GASTRECTOMIA: ADENOCARCINOMA DELLO STOMACO

Incidenza

Tra i Paesi europei l’incidenza di adenocarcinoma gastrico è elevata in Estonia, Lituania, Portogallo e Slovenia (Ferlay, 2010). L’Italia si colloca in una fascia intermedia di incidenza, ovvero 15 casi/100.000 abitanti/anno con maggiore incidenza nelle regioni centrali e minore incidenza nelle regioni meridionali (AIOM-AIRTUM, 2013). Tuttavia, in alcuni territori, come la provincia di Modena, l’incidenza supera i 30 casi/100.000 abitanti/anno (Modena Cancer Registry, 1992). L’incidenza è bassa in America settentrionale (7 casi/100.000 abitanti/anno) ed è molto elevata in Giappone, in Russia (50 casi/100.000 abitanti/anno), in Colombia e in Costa Rica.

Il rapporto M/F è di 5/1, 3/1 e 1,5/1 in caso di localizzazione del tumore rispettivamente sul versante gastrico del cardias, al terzo superiore e al terzo medio o inferiore dello stomaco. L’età più frequentemente colpita è tra cinquanta e settant’anni senza differenza tra i sessi.

Anatomia  patologica

L’adenocarcinoma gastrico in fase precoce che origina nella mucosa di un polipo o sul bordo un’ulcera gastrica non è facilmente individuabile macroscopicamente. Se origina dalla mucosa gastrica normale o atrofica appare come una lesione piana o rilevata oppure erosa e iperemica, con margini irregolari. Per maggiori dettagli sulla presentazione del carcinoma gastrico in fase precoce, noto anche come “early gastric cancer (EGC), si rinvia al capitolo 2.2.

In fase avanzata la neoplasia si presenta in forma di massa vegetante, ulcerata, o di ulcerazione con fondo necrotico e con margini mammellonati. Meno comune è la forma scirrosa, che può essere circoscritta, come placca o manicotto stenosante, o diffusa. La varietà diffusa è definita “linite plastica”. La sua caratteristica istologica è una quota di tessuto connettivale nello stroma superiore al 50%. Questa varietà infiltra estesamente la parete gastrica, permeandone i linfatici; la diffusa infiltrazione linfatica, associata a intensa reazione stromale, rende lo stomaco rigido e contratto. Forme poco comuni sono il carcinoma gelatinoso, di consistenza encefaloide, e quello mucinoso.

L’adenocarcinoma gastrico è localizzato nell’80% dei casi sulla piccola curva o nell’antro, mentre grande curva, corpo, cardias e fondo sono interessati rispettivamente nell’8%, 6%, 4% e 2% dei casi (Luise, 1962).

Istologicamente la neoplasia è più frequentemente di tipo tubulare (fig. 2.1.1a), talora con aspetti papillari (fig. 2.1.1b). Se lo stroma è abbondante, ha macroscopicamente caratteristiche scirrose. Si definisce “mucinoso” l’adenocarcinoma con tubuli colmi di mucina e “gelatinoso” una variante particolarmente maligna in cui abbondante sostanza mucopolisaccaridica accoglie cellule a forma di anello con castone, caratterizzate da nucleo sottile, periferico, e da citoplasma PAS negativo e Alcian positivo (fig. 2.1.1c). L’adenocarcinoma mucinoso rappresenta il 30% dei casi. Più rare forme di carcinoma gastrico sono l’adenoacantoma e il carcinosarcoma.

2.1.1a

Fig. 2.1.1a

2.1.1b

Fig. 2.1.1b

2.1.1c

Fig. 2.1.1c

Adenocarcinoma dello stomaco:
a. tubulare
b. tubulo-papillare
c. a cellule ad anello con castone

La diffusione metastatica procede più precocemente per via linfatica; seguono le metastasi ematogene a fegato, peritoneo e ovaio; più tardivamente a polmoni e pleura. Tipiche lesioni metastatiche avanzate sono il tumore di Krükenberg (metastasi ovarica frequentemente derivante da adenocarcinoma a cellule ad anello con castone), il linfonodo di Virchow (metastasi linfonodale sovraclaveare sinistra) e la metastasi periombelicale.

Sintomatologia

L’adenocarcinoma gastrico in fase iniziale è asintomatico; successivamente compaiono sintomi di lieve entità, che sono tollerati a lungo, prima di convincere il paziente a consultare il medico: nausea, dispepsia, dolore epigastrico, talora astenia secondaria ad anemizzazione da stillicidio ematico, disfagia, depressione. Il dolore epigastrico può essere similulceroso, più intenso dopo i pasti, oppure continuo, non in rapporto con i pasti e talora più intenso al risveglio mattutino. In fase avanzata compaiono anoressia o sarcofobia, calo ponderale, complicanze locali (stenosi pilorica, emorragie gastriche, perforazione o fistolizzazione) e manifestazioni di avanzata metastatizzazione (insufficienza epatica e linfoadenopatia sovraclavicolare). Alcuni decenni fa l’intervallo intercorrente tra l’esordio della sintomatologia e l’accertamento diagnostico superava gli otto mesi nel 30% dei casi (Luise, 1962). Attualmente il più frequente e precoce ricorso alla gastroscopia in caso di sintomatologia epigastrica dovrebbe aver ridotto questa percentuale.
Fattori di rischio
Un fattore di rischio è rilevato nel 50% dei pazienti con adenocarcinoma gastrico e tale percentuale non varia tra terzo superiore, terzo medio e terzo inferiore dello stomaco. Un importante fattore di rischio è la metaplasia intestinale, una trasformazione della mucosa conseguente ad uno stimolo infiammatorio cronico. L’adenocarcinoma associato a metaplasia intestinale è di tipo tubulare. Esso è preceduto da modifiche citologiche dell’epitelio metaplastico che compongono il quadro microscopico noto come “displasia”: cellule stratificate con nuclei ingrossati e pleomorfici. A questo quadro corrisponde una cinetica cellulare più rapida e l’iperespressione dei geni p53 e bcl-2.
Un’altro importante fattore di rischio è la gastrite cronica atrofica, tappa finale di un processo patologico che inizia con la metaplasia di I tipo. I fattori che favoriscono l’atrofia della mucosa gastrica sono il riflusso biliare e l’infezione gastrica da Helicobacter pylori. Nella gastrite cronica è rilevato un elevato pH, che favorisce la crescita di batteri in grado di ridurre i nitrati a precursori di sostanze cancerogene.
Altri fattori di rischio sono i seguenti:
– polipi: i polipi adenomatosi con diametro superiore a due centimetri presentano un adenocarcinoma nel 20% dei casi. I polipi adenomatosi rappresentano il 20% dei polipi gastrici. Sono localizzati prevalentemente nell’antro gastrico e sono spesso isolati. Sessili o peduncolati, tubulari, villosi o tubulo-villosi, sono rivestiti da epitelio pseudostratificato con elevata conta mitotica. Non è raro che l’adenocarcinoma origini dalla mucosa gastrica atrofica circostante.
I polipi iperplastici (1) (o rigenerativi) sono spesso circondati da aree di gastrite atrofica dove può svilupparsi un adenocarcinoma nel 5% dei casi. La degenerazione maligna del polipo è invece rara: interessa circa lo 0,5% dei polipi ed è più frequente se il polipo ha un diametro superiore a due centimetri.
– gastroresezione: il rischio di adenocarcinoma gastrico nei gastroresecati è due volte superiore che nella popolazione generale. La neoplasia compare generalmente 15-20 anni dopo l’intervento (in circa il 10% dei pazienti), è localizzata a livello dello stoma sul versante gastrico (Nicholls, 1979) ed è di tipo tubulare o a cellule ad anello con castone.
– anemia perniciosa: l’incidenza di adenocarcinoma gastrico è due volte il normale;
– gastropatia di Ménétrier: un adenocarcinoma compare nel 10% dei pazienti, talora precocemente ed è generalmente a cellule ad anello con castone;
– ulcera peptica cronica dello stomaco: il rischio è due volte superiore rispetto alla popolazione generale;
– conservanti alimentari: in particolare il sale in caso di alimentazioni basate su cibi conservati sotto sale e i nitrati, per riduzione mediata dai batteri da nitrati a nitriti con successiva formazione di nitrosamine, cancerogene. La verdura contiene nitrati, ma è tra gli elementi protettivi, probabilmente per l’effetto antiossidante della vitamina C.

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(1)  I polipi iperplastici sono i polipi più frequenti nello stomaco (80% dei casi). Sessili o peduncolati, unici o multipli, con diametro variabile da pochi millimetri ad alcuni centimetri, istologicamente presentano edema, fibrosi, infiammazione dello stroma con ghiandole allungate, tortuose e cistiche.
– Helicobacter pylori: questo batterio può infettare la mucosa gastrica e produce  fattori chemiotattici e attivanti dei neutrofili che causano una flogosi gastrica con esito in una gastrite cronica atrofica, se l’infezione persiste per anni.

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– sindrome del cancro gastrico di tipo diffuso (HDGC syndrome). Si tratta di una condizione ereditaria a trasmissione autosomica dominante, causata nel 40% dei casi dalla mutazione del gene CDH1, che codifica la sintesi di una proteina, la e-caderina, implicata nell’ancoraggio tra le cellule epiteliali. Il rischio di subire nel corso della vita una mutazione nella copia normale del gene CDH1 in una cellula dello stomaco e di sviluppare successivamente un tumore gastrico di tipo diffuso è dell’80% in entrambi i sessi; inoltre le donne hanno un rischio elevato di sviluppare un carcinoma lobulare della mammella.

– sindrome di Peutz Jeghers. E’ una malattia autosomica dominante, caratterizzata da iperpigmentazioni cutanee, prevalentemente localizzate al volto, da adenomi polipoidi dell’intestino e da aumentata incidenza di carcinomi in vari distretti corporei.

– fattori genetici correlati al gruppo sanguigno A (Aird, 1953).

Screening

Nei paesi con elevata incidenza di carcinoma gastrico, come il Giappone, vi è un’ampia esperienza di screening sulla popolazione sopra i quarant’anni. Non esistendo marcatori bioumorali per la diagnosi precoce, dagli anni ’80 del secolo scorso l’indagine preferita per rapidità d’esecuzione è stata la fotofluorografia dello stomaco a doppio contrasto, effettuata ogni due anni. Il contrasto è ottenuto con una miscela di bario, una sostanza effervescente e glucagone. L’esame ha una sensibilità dell’80% per l’adenocarcinoma avanzato e consente di evidenziare anche casi di adenocarcinoma gastrico iniziale con sensibilità del 40%. Una gastroscopia segue in presenza di rilievi radiologici sospetti (Hisamichi, 1989). L’endoscopia offre le migliori opportunità per la diagnosi (Tashiro, 2006). La sua sensibilità diagnostica per i carcinomi in fase iniziale è prevedibilmente destinata ad aumentare con il miglioramento e la diffusione in campo clinico di tecniche endoscopiche innovative, sintetizzate nel capitolo 2.2. Nonostante questa evidenza, anche in Paesi ad alta incidenza di carcinoma gastrico i costi economici non consentono di adottare l’endoscopia come diffuso esame di screening.

In Italia l’incidenza di adenocarcinoma gastrico è relativamente bassa; dunque, lo screening di massa è controindicato dall’elevato rapporto tra costo e beneficio. Anche la prevenzione del carcinoma gastrico tramite la ricerca sistematica dell’infezione da Helicobacter pylori nella popolazione non è economicamente gestibile. Dovrebbero essere sottoposti a ricerca dell’Helicobacter pylori i pazienti con ulcera gastro-duodenale, MALToma, atrofia gastrica e i parenti di primo grado di pazienti con adenocarcinoma gastrico. Inoltre, dovrebbe essere eseguito un controllo endoscopico annuale nelle seguenti condizioni:

– dispepsia di durata superiore a un mese in età superiore ai 40 anni (Hallissey, 1990);

– metaplasia intestinale o gastrite cronica atrofica;

– polipi gastrici;

– ulcera gastrica recidivante;

– sindromi genetiche con aumentato rischio di carcinoma gastrico: in particolare la sindrome del cancro gastrico di tipo diffuso (HDGC syndrome). In questo specifico caso è prudente eseguire un controllo endoscopico semestrale.

– anemia perniciosa: è utile un follow up annuale durante i primi cinque anni successivi alla diagnosi; poi è sufficiente un controllo ogni cinque anni, se non vi sono polipi o displasia.

Indagini strumentali per diagnosi e stadiazione

L’indagine diagnostica di prima scelta è la gastroscopia. Essa consente di evidenziare e di biopsiare per lo studio istologico ulcere, polipi ed erosioni, tre tipi di lesione che possono contenere un carcinoma. Per ridurre i falsi negativi a valori accettabili è necessario effettuare almeno sei biopsie sui bordi di un’ulcera e la sensibilità diagnostica aumenta al 98% con l’associazione di un prelievo per spazzolamento per studio citologico (Cusso, 1993). Endoscopicamente è inoltre possibile asportare polipi peduncolati o sessili di piccolo diametro.

L’RX con pasto opaco a doppio contrasto era in passato una valida alternativa. Negli anni ’90 del secolo scorso si era sviluppato un filone semeiologico per lo studio dell’early gastric cancer, ma attualmente questo esame ha un ruolo piuttosto marginale e prevedibilmente anche l’esperienza dei radiologi ne dovrebbe aver risentito negativamente, laddove non sia utilizzato in programmi di screening. L’accuratezza diagnostica dell’RX con pasto opaco a doppio contrasto è maggiore dell’endoscopia a luce bianca solo in caso di early gastric cancer in alcune aree della parete gastrica posteriore.

Occasionalmente, una neoplasia gastrica in fase avanzata è diagnosticata con TAC o con ecografia, eseguite per un diverso quesito diagnostico.

Le risorse diagnostiche per la stadiazione comprendono laparoscopia, TC addominale, ecografia epatica, endoecografia gastrica, laparotomia esplorativa, studio citologico su prelievo di liquido peritoneale e RX torace.

La laparoscopia esplorativa (fig. 2.1.2) consente di effettuare un lavaggio peritoneale per lo studio citologico e di ricercare con maggiore accuratezza di TC ed ecografia metastasi epatiche e peritoneali. Consente di evidenziare un’infiltrazione del legamento epatoduodenale, del pancreas o del lobo caudato del fegato. Queste situazioni controindicano il trattamento chirurgico e non sono evidenziate con ecografia e TC. Inoltre, dopo scollamento colo-epiploico si può valutare il rapporto tra parete posteriore dello stomaco e pancreas. La laparoscopia è dunque una raccomandabile alternativa alla laparotomia esplorativa nei tumori che si sospettano avanzati dopo aver eseguito una stadiazione preliminare con TAC ed endoscopia. Può essere effettuata in anestesia locale, ma l’esplorazione è più accurata se effettuata in anestesia generale. Inoltre, può essere effettuata all’inizio della seduta operatoria programmata per il trattamento chirurgico per via laparotomica oppure può essere effettuata in una seduta con finalità esclusivamente stadiante. Nel secondo caso i riscontri intra-operatori e bioptici possono essere successivamente discussi in riunione multidisciplinare per la definizione del trattamento.

2.1.2

Fig. 2.1.2

Accessi per laparoscopia esplorativa nell’adenocarcinoma dello stomaco
a. Accesso per la telecamera (trocar da 10 mm)
b. Accesso per la sonda ecografica (trocar da 12 mm)
c. Accesso per la pinza (trocar da 10 mm)

La TC addome con mdc ev è un’indagine stadiativa irrinunciabile, nonostante i limiti di sensibilità. Per migliorare lo studio della parete gastrica è stata valutata l’utilità di eseguire l’esame dopo ingestione di acqua; in questo modo si riesce a definire con discreta accuratezza (65%) la profondità della neoplasia nella parete gastrica; lo spessore normale della parete è di 0,5 cm e una neoplasia con spessore di 2 cm è certamente T3 o T4 (Hada, 1989).

La TC addome con mdc non fornisce sicure informazioni sullo stato linfonodale e sull’infiltrazione delle strutture adiacenti (fig. 2.1.3). Nelle aree di invasione neoplastica di pancreas, fegato e colon la densità media è maggiore che nelle zone esenti da invasione, ma l’adesione infiammatoria e l’infiltrazione neoplastica non sono discriminabili (Tsuburaya, 1994). La TC individua solo il 50% delle metastasi epatiche. La maggior parte delle metastasi epatiche non supera un centimetro di diametro, limite che è sotto il potere di risoluzione di TC ed ecografia convenzionale.

La PET – TC evidenzia in alcuni casi metastasi non rilevate con TAC, ma possono esservi metastasi con istotipo diffuso che non sono captanti, non essendo in grado di sintetizzare una proteina di trasporto intracellulare del glucosio (Okines, 2010).

L’ecografia è utilizzata per la ricerca di metastasi epatiche, ma presenta gli stessi limiti della TC.

L’endoecografia evidenzia il tumore come un’area ipoecogena e migliora alcune informazioni fornibili dalla TC con mdc. L’accuratezza nella definizione dell’infiltrazione (T) supera l’80% ed è superiore a quella della TC; tuttavia, non sempre la massa neoplastica è ben discriminabile dal tessuto infiammatorio reattivo circostante e non è definibile lo spessore di un early gastric cancer. E’ inoltre poco esplorabile la piccola curva sotto il cardias e parte del fondo gastrico.

L’esplorazione per via laparotomica consente di definire adeguatamente il parametro T, di visualizzare eventuali metastasi anche con l’ausilio dell’ecografia per quanto riguarda fegato e ovaio. La valutazione dell’interessamento linfonodale è invece mediocre con un’accuratezza sovrapponibile a quella della TC e inferiore a quella dell’ecografia endoscopica (Zeilger, 1993).

2.1.3

Fig. 2.1.3

TC con mdc: inspessimento a manicotto dell’antro per linite plastica (ca mucinoso G3, pT4 NX M1).

Tramite laparotomia fu evidenziata un’infiltrazione neoplastica del legamento epato-duodenale, non rilevabile nelle immagini tomografiche.

La citologia con immunoistochimica sul liquido peritoneale prelevato durante l’intervento ha valore prognostico, poiché la sopravvivenza a cinque anni è quasi nulla, se sono riscontrate cellule neoplastiche. I risultati dello studio citologico sono affidabili, se è utilizzata l’immunoistochimica, mentre la citologia convenzionale consente di rilevare solo 1/4 dei casi con citologia positiva dimostrati con l’immunoistochimica (Sendler, 1995).

Una TAC del torace completa la stadiazione preoperatoria. E’ preferibile all’RX torace per la maggiore sensibilità.

La ricerca su aspirati di midollo osseo di cellule metastatiche positive per la citocheratina con anticorpi monoclonali consente di individuare micrometastasi, che peggiorano significativamente la prognosi. Tale procedura non ha usuale impiego clinico.

I markers tumorali (CEA, CA19.9 e CA 72.4) non sono di utilità, in quanto aspecifici e non dosabili in più del 60% dei casi. E’ stata riscontrata una correlazione tra elevati livelli di bHCG o di CA125 e un’elevata aggressività e/o un cospicuo volume del tumore.

In conclusione, un’essenziale stadiazione patologica pre-operatoria dovrebbe comprendere EGDS e TAC toraco-addominale. La laparoscopia è un’ulteriore interessante risorsa.

Classificazioni

Riportiamo le più note classificazioni finalizzate a definire gruppi di pazienti con prognosi diversa dopo il trattamento chirurgico più adeguato.

La classificazione di Lauren (1965) distingue l’adenocarcinoma in intestinale e diffuso, il primo con migliore prognosi. L’adenocarcinoma intestinale è preceduto da metaplasia intestinale, è simile al carcinoma colico, ben differenziato, polipoide, a crescita espansiva, con mucina intracellulare e sopravvivenza a cinque anni del 20%; comprende il 55% dei casi. L’adenocarcinoma diffuso presenta minore infiltrato infiammatorio, è ulcerato, meno delimitato, con crescita infiltrativa e sopravvivenza a cinque anni inferiore al 10%; comprende il 35% dei casi ed è più frequente nei due terzi distali dello stomaco che nel terzo prossimale. Circa il 10% degli adenocarcinomi è di tipo misto, intestinale e diffuso. Un adenocarcinoma è di tipo misto anche se una delle due componenti, intestinale o diffusa, è prevalentemente rappresentata.

La classificazione di Ming (1977) distingue il tipo espansivo, analogo a quello intestinale di Lauren, e quello infiltrativo, analogo a quello diffuso di Lauren. Non è contemplato il tipo misto di Lauren, il cui corrispettivo è definito di tipo espansivo.

La classificazione di Borrmann (1926) (fig. 2.1.4) distingue il tipo I, polipoide (10% dei casi), il tipo II ulcerato (30% dei casi), il tipo III ulcerato e infiltrante (45% dei casi) e il tipo IV o “linite plastica” (15% dei casi): diffuso con infiltrazione linfatica estesa a parte o a tutto il viscere e spesso microscopicamente anche a parte dell’esofago e del duodeno. Nel tipo IV la citologia peritoneale è frequentemente positiva e in questo caso la sopravvivenza a cinque anni è quasi nulla.

La classificazione di Borrmann è stata inserita nella classificazione giapponese JGCA, dove figura anche il tipo 0, corrispondente all’early gastric cancer e il tipo 5, che comprende i tumori non classificabili negli altri cinque tipi.

2.1.4

Fig. 2.1.4   Classificazione di Borrmann: dall’alto in basso il tipo I, II, III, IV

La classificazione di Broders attribuisce ad una neoplasia il grado G1, G2, G3, G4 in rapporto alla componente indifferenziata: rispettivamente del 25%, 50%, 75% e 100%. Più dell’80% degli adenocarcinomi gastrici sono G2 o G3 senza differenze tra le diverse sedi dello stomaco, mentre i tumori G4 sono infrequenti (circa il 5% dei casi).

Attualmente per definire la prognosi dell’adenocarcinoma gastrico si utilizza preferenzialmente la classificazione TNM dell’UICC.

Classificazione e stadiazione TNM/UICC

Questa classificazione è la più utilizzata in Occidente. Essa ha lo scopo di fornire dati prognostici, definendo con determinati parametri, organizzati in livelli, l’estensione anatomica del tumore e la sopravvivenza associatavi secondo determinate combinazioni standard dei suddetti parametri, che sono:

– l’infiltrazione neoplastica dello stomaco (parametro T),
– l’interessamento metastatico dei linfonodi regionali (parametro N),
– le metastasi a distanza (parametro M).

Si presenta nel seguito dapprima la VI edizione, risalente al 2002, e successivamente l’edizione attualmente valida, risalente a 2009/2010. L’edizione 2002 rimane valida per l’esame di dati derivanti da studi che vi facevano riferimento.

TNM/UICC 2002, VI edizione

Infiltrazione parietale (T)  (fig. 2.1.5):

T0: tumore primitivo non evidenziabile;
Tis: carcinoma in situ; non oltrepassa la membrana basale;
T1: infiltrazione della mucosa o della sottomucosa;
T2a: infiltrazione della tonaca muscolare;
T2b: infiltrazione della sottosierosa;
T3: infiltrazione del peritoneo viscerale;
T4: infiltrazione delle strutture adiacenti.

Un tumore che invade lo spazio tra due foglietti sierosi (piccolo o grande omento) senza infiltrarli è classificato T2.

2.1.5

Fig. 2.1.5

Livelli d’infiltrazione parietale secondo la classificazione TNM 2002

Interessamento linfonodale (N):

Nx: linfonodi regionali non valutati;
N0: linfonodi privi di depositi metastatici;
N1: 1-6 linfonodi regionali con depositi metastatici;
N2: 7 – 15 linfonodi regionali con depositi metastatici;
N3: più di 15 linfonodi regionali con depositi metastatici.

Sono considerati “regionali” i linfonodi della piccola e grande curva, delle arterie gastrica sinistra, epatica comune, gastro-duodenale, splenica e celiaca. L’interessamento di altre stazioni linfonodali è considerato “metastasi”.

Metastasi (M):

Mx: metastasi a distanza non accertate;
M0: metastasi assenti;
M1: metastasi presenti.

Il tumore residuo dopo resezione gastrica è indicato come segue:

R0 assenza di tumore residuo;
R1 residui microscopici;
R2 residui macroscopici.

Le diverse combinazioni dei parametri T, N e M sono raggruppabili in quattro stadi secondo la relazione con la sopravvivenza a cinque anni:

000

 

Riportiamo infine la classificazione attualmente in vigore. Si noti che nella nuova edizione rientra nella categoria M1 anche una positività citologica nel liquido peritoneale. Inoltre, è stato eliminato il parametro Mx. Se il tumore infiltra il duodeno o l’esofago, il grado di maggior infiltrazione tra gli organi coinvolti è espresso nel grado di infiltrazione parietale T della classificazione TNM per lo stomaco.
00

1

 

Lo stadio pre-trattamento è preceduto dal prefisso “c”: cTNM.

Lo stadio definito dopo intervento chirurgico ed esame istologico è preceduto dal prefisso “p”: pTNM.

Lo stadio definito dopo chemioterapia e/o radioterapia è preceduto dal prefisso “g”: gTNM.

Lo stadio definito dopo autopsia è preceduto dal prefisso “a”: aTNM.

Il suffisso “(m)” indica la presenza di tumori multipli in un singolo sito: T(m)NM.

Possono esservi prefissi associati, per es gcTNM, gpTNM.

Classificazione giapponese: confronto tra XIII edizione (1998) e III edizione inglese (2011)

La classificazione dell’Associazione giapponese sul cancro gastrico (JGCA) deriva dall’ampia esperienza maturata dai chirurghi giapponesi nel trattamento dell’adenocarcinoma gastrico. I parametri considerati per la stadiazione sono l’infiltrazione parietale del tumore (T), la citologia peritoneale (CY) e l’interessamento metastatico dei linfonodi (N), del peritoneo (P) , del fegato (H) e di organi diversi dal fegato (M).

Si riporta integralmente la classificazione del 1998, per quanto datata, essendo utile per la comprensione dei dati contenuti in articoli storici di autori giapponesi che vi hanno fatto riferimento. La III edizione inglese, risalente al 2011, è messa a confronto.

Nella classificazione del 1998 l’infiltrazione parietale (T) è graduata nel seguente modo:

Infiltrazione parietale (T):
– T1: infiltrazione della mucosa o della sottomucosa;
– T2: infiltrazione della muscolare propria o della sottosierosa;
– T3: infiltrazione del peritoneo viscerale;
– T4: infiltrazione delle strutture adiacenti (eccetto esofago e duodeno);
– TX: infiltrazione parietale non determinata.

Un tumore che invade lo spazio tra due foglietti sierosi (piccolo o grande omento) senza infiltrarli è classificato T2.

Nella terza edizione inglese (2011) la classificazione si accorda a quella TNM della VII edizione (2010). Quindi l’infiltrazione della mucosa (T1a) è distinta dall’infiltrazione della sottomucosa (T1b). Inoltre:
T2: infiltrazione della tonaca muscolare;
T3: infiltrazione della sottosierosa o tumore esteso tra i foglietti peritoneali del grande e/o piccolo omento senza loro perforazione;
T4a: infiltrazione o perforazione della sierosa;
T4b: infiltrazione di strutture adiacenti.

Interessamento linfonodale (N)

Le stazioni linfonodali coinvolte secondo la classificazione giapponese sono indicate numericamente come segue (fig. 2.1.6):

 2.1.6

Fig. 2.1.6

Classificazione giapponese dei linfonodi gastrici

N° Linfonodi

1 paracardiali di destra (inclusi quelli attorno al ramo esofageo dell’arteria gastrica sinistra davanti al pilastro diaframmatico destro)
2 paracardiali di sinistra (inclusi quelli il ramo esofageo dell’arteria subfrenica   sinistra)
3 della piccola curva
3a della piccola curva lungo l’arco arterioso della piccola curva tra i foglietti del   piccolo omento
3b della piccola curva lungo la parte distale dell’arteria gastrica destra e del suo secondo ramo
4 della grande curva
4sa della grande curva lungo le arterie gastriche brevi (area perigastrica)
4sb della grande curva lungo l’arteria gastro-epiploica sinistra (area perigastrica)
4d della grande curva (II ramo e porzione distale dell’arteria gastro-epiploica destra)
5 sovrapilorici (attorno all’arteria gastrica destra e al suo primo ramo nel legamento epatoduodenale)
6 sottopilorici (davanti alla testa pancreatica attorno all’origine e al tratto prossimale dell’arteria gastro-epiploica destra e in prossimità del tronco di Henle)
7 dell’arteria gastrica sinistra (attorno al tratto dell’arteria compreso tra la sua origine dal tronco celiaco e l’origine del suo ramo ascendente, ovvero il suo ingresso nel piccolo omento dove prende rapporto con la piccola curva gastrica)
8a dell’arteria epatica comune, gruppo antero-superiore
8b dell’arteria epatica comune, gruppo posteriore
9 del tronco celiaco
10 dell’ilo splenico: linfonodi associati all’arteria splenica tra ilo dello milza e coda pancreatica, linfonodi alla radice delle arterie gastriche brevi e linfonodi lungo l’arteria gastro-epiploica sinistra prossimalmente al suo primo ramo gastrico
11p dell’arteria splenica, prossimali (dalla sua origine a metà della sua lunghezza tra la sua origine e l’estremità della coda pancreatica)
11d dell’arteria splenica, distali (dalla metà della sua lunghezza tra la sua origine e l’estremità della coda pancreatica fino alla coda pancreatica)
12a del legamento epato-duodenale, lungo l’arteria epatica propria nella metà caudale tra la confluenza dei dotti epatici e il bordo superiore del pancreas
12b del legamento epato-duodenale, lungo la via biliare nella metà caudale tra la confluenza dei dotti epatici e il bordo superiore del pancreas
12p del legamento epato-duodenale, nella metà caudale della vena porta tra la confluenza dei dotti epatici e il bordo superiore del pancreas
13 retropancreatici (in rapporto con l’arco arterioso pancreatico-duodenale posteriore e cranialmente alla papilla duodenale)
14v della vena mesenterica superiore
14a della radice dell’arteria mesenterica superiore (tra l’origine dell’arteria mesenterica superiore, il tronco di Henle a destra e i vasi digiunali caudalmente)
15 dei vasi colici medi
16a1 dello iato aortico
16 a2 paraortici dal margine superiore dell’origine del tronco celiaco al margine inferiore della vena renale sinistra
16 b1 paraortici dal margine inferiore della vena renale sinistra al margine superiore dell’arteria mesenterica inferiore
16 b2 paraortici dal margine superiore dell’origine dell’arteria mesenterica inferiore alla biforcazione aortica
17 sulla superficie anteriore della testa pancreatica
18 lungo il margine inferiore del corpo pancreatico
19 sottodiaframmatici, principalmente lungo l’arteria subfrenica
20 para-esogagei, nello iato esofageo del diaframma
110 paraesofagei (mediastino inferiore)
111 sovradiaframmatici (distinti dai linfonodi peri-esofagei)
112 mediastinici posteriori (distinti dai linfonodi peri-esofagei)

Nella XII edizione della classificazione l’interessamento linfonodale (N) era indicato nel seguente modo:

– N1:linfonodi perigastrici;
– N2: linfonodi del tronco celiaco e dei suoi rami (arteria gastrica sinistra, splenica ed epatica comune);
– N3: linfonodi dell’arteria epatica propria, mesenterica superiore, retropancreatici;
– N4: linfonodi paraortici e dell’arteria colica media.

Nella XIII edizione (1998) il raggruppamento dei linfonodi era stabilito non solo in base alle stazioni linfonodali con metastasi, ma anche in base alla sede del tumore:

– N0: metastasi linfonodali assenti;
– N1: metastasi nei linfonodi del gruppo 1
– N2: metastasi nei linfonodi del gruppo 2
– N3: metastasi nei linfonodi del gruppo 3
– NX: metastasi linfonodali non accertate

Una stazione linfonodale interessata da metastasi appartiene ad uno dei tre gruppi secondo la sede gastrica del tumore:

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Se è interessata dal tumore più di una sede dello stomaco, le sedi sono indicate secondo l’ordine di maggior interessamento

Nella III edizione inglese (2011) il raggruppamento dei linfonodi è uniformato a quello della classificazione TNM, VII edizione (2010):

– N0: metastasi linfonodali assenti;
– N1: metastasi in 1-2 linfonodi regionali
– N2: metastasi in 3-6 linfonodi regionali
– N3a: metastasi in 7-15 linfonodi regionali
– N3b: metastasi in 16 o più linfonodi regionali
– NX: metastasi nei linfonodi regionali non accertate

Nella XIII edizione (1998)  l’estensione metastatica (M) è differenziata come segue.

Metastasi epatiche (H)

– H0: metastasi epatiche assenti;
– H1: metastasi epatiche;
– HX: metastasi epatiche non valutate.

Metastasi peritoneali (P)

– P0: metastasi peritoneali assenti;
– P1: metastasi peritoneali;
– PX: metastasi epatiche non valutate.

Citologia peritoneale (CY)

– CYO: cellule tumorali assenti o sospette;
– CY1: cellule tumorali presenti;
– CYX: citologia peritoneale non eseguita.

Nella III edizione inglese (2011) l’unica modifica relativa a queste graduazioni riguarda CY:

– CYO: cellule tumorali assenti

Nella XIII edizione (1998)  il parametro M è graduato come segue.

Altre metastasi distanti (M)

M0: assenti metastasi diverse da quelle epatiche, peritoneali o citologiche;
M1: presenti metastasi diverse da quelle epatiche, peritoneali o citologiche;
MX: M non determinato.

Segue l’indicazione della sede delle metastasi:

LYM: linfonodi
PUL: polmoni
PLE: pleura
MAR: midollo osseo
OSS: ossa
BRA: cervello
MEN: meningi
SKI: pelle

Nella III edizione inglese (2011) si osserva un’importante differenza: M non esclude le metastasi epatiche e peritoneali.

M0: metastasi assenti;
M1: metastasi presenti;
MX: metastasi non determinate.

Combinando i parametri T, N, H, P, CY e M nella classificazione JGCA del 1998 si ottiene la seguente stadiazione:

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Nella III edizione inglese (2011) la stadiazione è modificata come segue:

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Nella XIII edizione della classificazione giapponese il tipo di linfoadenectomia associabile alla resezione gastrica è indicato come segue:

– D0: asportazione parziale di N1;
– D1: asportazione di N1;
– D2: asportazione di N1 e N2;
– D3: asportazione di N1, N2 e N3.

Per evitare di confondere la sigla R=resezione con quella R=residuo della classificazione TNM si è preferito indicare il tipo di linfoadenectomia con la sigla D=dissezione.

Nella più recente versione delle linee guida JGCA (2011), riferendosi al tipo di linfoadenectomia, i termini N1, N2 e N3 sono stati sostituiti con l’indicazione esplicita delle stazioni linfonodali regionali. La linfoadenectomia è graduata in quattro livelli: D0, D1, D1+, D2. Ciascun livello comprende gruppi di stazioni linfonodali regionali specifici per la sede del tumore.

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Nella XIII edizione (1998) della classificazione giapponese il residuo tumorale è indicato come segue:

            R A: residuo assente con alta probalità di cura, cioé quando sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni: T1 o T2; N0 trattato con dissezione D1, D2 o D3; N1 trattato con dissezione D2 o D3; M0, P0, H0, CY0 con margine prossimale e distale distante più di 10 mm dal tumore.

            R B: residuo assente, ma non è possibile affermare che vi sia un’alta probabilità di cura.

            R C: residuo presente.

Nella III edizione inglese (2011) la classificazione del fattore R è modificata come segue:

– RX residuo tumorabile non valutabile
– R0 assenza di residuo tumorale
– R1 residuo tumorale microscopico (su margine di resezione o citologia peritoneale positiva
– R2 residuo tumorale macroscopico

Analogamente alla classificazione TNM la fase della stadiazione è precisata con i seguenti suffissi.

Lo stadio pre-trattamento è preceduto dal prefisso “c”: cTNM.

Lo stadio definito dopo intervento chirurgico ed esame istologico è preceduto dal prefisso “p”: pTNM.

Lo stadio definito dopo chemioterapia e/o radioterapia è preceduto dal prefisso “g”: gTNM.

Lo stadio definito dopo autopsia è preceduto dal prefisso “a”: aTNM.

Il suffisso “(m)” indica la presenza di tumori multipli in un singolo sito: T(m)NM.

Possono esservi prefissi associati, per es gcTNM, gpTNM.

Fattori prognostici

Aspetto macroscopico: esso è distinto secondo la classificazione di Borrmann  in polipoide, ulcerato, ulcerato/infiltrante e diffuso. La sopravvivenza a cinque anni è  45-50% nel tipo polipoide ed ulcerato, circa il 40% nel tipo ulcerato ed infiltrante, 10-15% nel tipo diffuso.

Istotipo: l’adenocarcinoma gastrico di tipo intestinale ha una maggiore incidenza di metastasi epatiche; il tipo diffuso una maggiore incidenza di disseminazione peritoneale. Non vi è peraltro differenza nella sopravvivenza tra questi due tipi. Negli USA la sopravvivenza a cinque anni in rapporto al tipo istologico è la seguente (Wanebo, 1993):

– adenoca.intestinale 23%
– adenoca. misto 18%
– adenoca. diffuso 10%

Invece tra carcinoma tubulare, papillare e ad anello con castone non sono evidenti significative differenze di sopravvivenza (JRSG, 1995).

grading: la severità della prognosi aumenta dai tumori G1 ai G4. La sopravvivenza a cinque anni in rapporto al grading è la seguente (Wanebo, 1993):

– G1 22%
– G2 17%
– G3 10%
– G4 0%

Sede: la prognosi è peggiore nelle localizzazioni del fondo, sia perché più tardivamente sintomatiche e dunque più tardivamente operate, sia per il più esteso drenaggio linfatico, che conduce precocemente le cellule neoplastiche ai linfonodi dell’ilo splenico, a quelli mediastinici e direttamente alla stazione parailare del rene sinistro. La sopravvivenza a cinque anni in rapporto alla sede della neoplasia è la seguente:

– 1/3 medio o inferiore 20%
– 1/3 superiore 10%
– l’intero stomaco 4%

Citologia peritoneale: la presenza di cellule neoplastiche nel liquido peritoneale toglie il carattere di radicalità a qualsiasi intervento resettivo. La sopravvivenza a cinque anni è inferiore al 5%.

Profondità di infiltrazione parietale (T): un elevato T aumenta il rischio di metastasi linfonodali, di metastasi ematogene e di recidiva peritoneale. L’influenza dell’infiltrazione parietale sulla sopravvivenza è dimostrata nella seguente tabella, che deriva da dati storici inseriti nella V edizione della classificazione TNM (anno 1997):

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(1) N è graduato come segue: N1 = interessamento dei linfonodi perigastrici entro tre cm dal tumore; N2 = interessamento dei linfonodi perigastrici oltre 3 cm dal tumore o lungo il tronco celiaco e/o lungo i tre rami del tronco celiaco.

Estensione delle metastasi linfonodali (N): l’influenza delle metastasi linfonodali sulla sopravvivenza è dimostrata nella seguente tabella, che utilizza la classificazione della V edizione TNM:

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(1) N è graduato come segue: N1 = interessamento dei linfonodi perigastrici entro tre cm dal tumore; N2 = interessamento dei linfonodi perigastrici oltre 3 cm dal tumore o lungo il tronco celiaco e/o lungo i tre rami del tronco celiaco.

Un altro importante fattore prognostico è il rapporto tra numero di linfonodi asportati/esaminati e numero di linfonodi metastatici (Bando, 2002). Per una corretta stadiazione devono essere asportati non meno di sedici linfonodi, al fine di definire il parametro N3b. Questo obbiettivo comporta l’esecuzione di una linfoadenectomia D1+.

Infiltrazione duodenale: è un importante fattore prognostico. La presenza di cellule neoplastiche migrate da tumori iuxtapilorici nella parete duodenale si evidenzia nel 20% dei casi ed è più frequente se la neoplasia è del tipo III o IV di Borrmann (Kakeji, 1991).

Metastasi: i pazienti con metastasi macroscopiche o microscopiche non sopravvivono cinque anni dopo la diagnosi;

Ploidia: la correlazione tra ploidia e prognosi è controversa: non tutti gli studi evidenziano una prognosi peggiore per i tumori aneuploidi. La ploidia non influenza la prognosi dei tumori intramucosi (Korenaga, 1985).

Recidive

Nei tumori T2, T3 e T4 complessivamente considerati le recidive compaiono entro due anni dopo l’intervento nella metà dei casi. Le recidive più precoci sono intraddominali e nel 50% dei casi peritoneali (Yoo, 2000); sono particolarmente frequenti in caso di infiltrazione sierosa del tumore. In assenza di infiltrazione sierosa compaiono comunque più tardivamente metastasi al fegato e ai polmoni nella maggior parte dei pazienti. L’80% delle metastasi epatiche compare entro due anni dopo l’intervento. Le metastasi a polmoni e ossa sono più tardive e il maggior numero di questi casi (65%) si osserva più di due anni dopo l’intervento (Koga, 1987). I tumori di tipo espansivo metastatizzano infrequentemente al peritoneo e frequentemente al fegato, mentre i tumori infiltrativi mostrano un comportamento opposto. Non vi sono invece differenze nella modalità e frequenza di metastatizzazione linfonodale tra i vari istotipi (Esaki, 1990). Anche esofago e duodeno non sono esenti da localizzazioni secondarie, in quanto possono essere raggiunti da cellule tumorali migrate dal tumore primitivo rispettivamente lungo i linfatici sottomucosi e sottosierosi. Il trattamento chirurgico delle recidive è raramente utile; può essere di beneficio per risolvere un’occlusione causata da un singolo pacchetto linfonodale.

Per ridurre il rischio di recidiva gastrica o esofagea è raccomandabile che la sezione disti 5 cm dai poli del tumore in caso di tumore di tipo intestinale e 6-7 cm in caso di tumore infiltrante. Le recidive dopo intervento sono più frequenti in Europa e negli USA che in Giappone. Questo dato riflette la più precoce diagnosi effettuata in Giappone, dove il 50% dei tumori asportati è un early cancer mentre nei Paesi occidentali in più del 90% dei casi il tumore è avanzato (Maruyama, 1998). Infatti, mentre l’incidenza di recidiva dopo asportazione di tumori T1m e T1sm è rispettivamente del 1% e del 4%, l’incidenza aumenta al 70%, come riportato dalle casistiche europee, in caso di tumori T2, T3 e T4.

Trattamento  chirurgico nell’adenocarcinoma T2-4: 

gastrectomia  o  gastroresezione?

Nel caso di tumori dell’antro la gastrectomia non consente di ottenere una maggiore sopravvivenza rispetto alla gastroresezione. Dopo gastroresezione solo i linfonodi dell’ilo splenico e paracardiali sinistri non sono asportabili e questi linfonodi non sono interessati nei tumori dell’antro contenuti entro lo spessore della parete gastrica.

Se è vero che le qualità di vita dopo gastrectomia e dopo gastroresezione non differiscono, la mortalità postoperatoria e la gravità delle complicanze postoperatorie è maggiore dopo gastrectomia, sicché essa non è giustificata laddove una gastroresezione sia adeguata oncologicamente.

La gastrectomia è indicata in caso di localizzazione fundica in particolare se il tumore si trova ad una distanza dal cardias inferiore a sei centimetri. E’ inoltre consigliabile in caso di linite plastica, per l’ampia estensione della neoplasia. E’ infine proponibile con resezione esofagea in caso di adenocarcinoma cardiale di tipo III (vedi capitolo 2.3).

In caso di tumore del fondo gastrico, del cardias e di linite plastica la gastrectomia è comunque un intervento che frequentemente non guarisce il paziente e la sopravvivenza a cinque anni è assai modesta, non superando il 10%. La sopravvivenza dopo gastroresezione per adenocarcinoma in sede antrale raggiunge invece il 25%. Questo differenza si spiega con il fatto che:

– i tumori localizzati nel fondo gastrico raggiungono notevoli dimensioni prima di diventare sintomatici;

– l’estensione extragastrica dei tumori del fondo gastrico è facilitata dall’assenza di sierosa sul versante posteriore del fondo gastrico;

– i tumori del fondo gastrico e del cardias si trovano in una zona ricca di linfatici, che conducono le cellule neoplastiche lungo l’esofago e verso i linfonodi paraortici;

– la linite plastica è frequentemente T3 o T4 (85% dei casi) con citologia peritoneale sovente positiva al momento della diagnosi (Kinugasa, 1997).

La gastroresezione prossimale è un’alternativa alla gastrectomia nei tumori del terzo superiore. Essa consente di mantenere un serbatoio gastrico, teoricamente riducendo il disagio da distensione intestinale postprandiale del gastrectomizzato. In realtà, la morbilità e la mortalità postoperatoria sono maggiori e i risultati funzionali poco convincenti: la sezione dei vaghi può comportare una sindrome da ritardato svuotamento gastrico e per l’assenza di un meccanismo antiriflusso si verifica riflusso gastro-esofageo di secreto bilio-pancreatico.

Chemioterapia  e  radioterapia

La monochemioterapia sistemica postoperatoria è stata effettuata in passato con 5-fluorouracile, mitomicina C o cisplatino con risposte obbiettiv del 20%. Schemi di polichemioterapia postoperatoria sono stati:

– 5FU/etoposide/leucovorina,

– 5FU/epirubicina/leucovorina/cisplatino,

– 5FU/doxorubicina/metotrexato,

– 5FU/adriamicina/metotrexato.

Questi schemi di polichemioterapia possono ridurre la sopravvivenza a causa della tossicità farmacologica (Hermans, 1993). Lo schema 5FU/adriamicina/metotrexato postoperatorio potrebbe prolungare la vita in alcuni pazienti come si desume dagli studi di Allum (1989) e Coombes (1990) in cui la sopravvivenza a cinque anni è stata rispettivamente il 27% e 46% versus il 24% e 36% dei controlli. I maggiori benefici sono stati per i casi T3 e T4. Attualmente si preferisce una monoterapia con 5-fluorouracile, non essendo state finora dimostrate migliori alternative per la chemioterapia postoperatoria (AIOM, 2014). Il trattamento chemioterapico dovrebbe idealmente iniziare nell’immediato postoperatorio, una fase in cui le cellule neoplastiche sono più vulnerabili (Fischer, 1983). Nella realtà si deve attendere un intervallo di tempo adeguato per il ristabilimento di adeguate condizioni fisiche.

Varie meta-analisi hanno evidenziato che la chemioterapia postoperatoria determina una riduzione relativa della mortalità a cinque anni del 18% (per es. GASTRIC Group, 2010). Pur essendovi diversità di schemi terapeutici, la maggior parte degli studi considerati nelle meta-analisi si riferisce a una monoterapia con 5-fluorouracile. Un’alternativa interessante sembra lo schema XELOX, costituito da capecitabina e oxaliplatino (Bang, 2012). Non è peraltro chiaro in quali stadi di malattia si ottengano i maggiori benefici.

In passato associazioni di 5FU e metotrexato o di 5FU, adriamicina e metotrexato sono state proposte preoperatoriamente nei casi di tumore dello stomaco infiltrante il pancreas o di tumore del cardias localmente avanzato, per ottenere la resecabilità con scopo palliativo. Peraltro, la chemioterapia preoperatoria non ha migliorato la sopravvivenza in queste situazioni (Fink, 1993) rispetto alla sola chirurgia e tuttora non vi è evidenza di benefici con altri schemi, neppure nel caso in cui sia presente solo una citologia peritoneale positiva ((Lutz, 2012). Nella malattia avanzata non resecabile si utilizzano con qualche beneficio in termini di sopravvivenza associazioni che possono comprendere il 5-fluorouracile, la capecitabina, l’oxaliplatino, i taxani, l’irotecan, l’S-1.

In conclusione, è ragionevole limitare un’eventuale indicazione a una chemioterapia pre-operatoria ai casi cT3/4 M0 o M1.

La chemioterapia peri-operatoria (pre – e post – operatoria) aumenta la sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia solo nei tumori della giunzione gastro-esogagea (Ronellenfitsch, 2013); inoltre, la tossicità ne limita l’applicazione.

In studi di fase II la radio-chemioterapia pre-operatoria non ha aumentato la percentuale di interventi chirurgici radicali rispetto alla chemioterapia pre-operatoria, ma ha ottenuto un tasso di remissioni complete patologiche superiore del 10 – 25 % rispetto all’uso della sola chemioterapia (Ajani, 2004).

Vi è stata qualche evidenza che la radioterapia postoperatoria con applicazione di 45 Gy riduca le recidive locali, ma non si è osservato un aumento della sopravvivenza a cinque anni (Allum, 1989, Halissey, 1994). Due meta-analisi su studi randomizzati hanno evidenziato un effetto positivo sulla sopravvivenza con l’utilizzo della radioterapia pre– o post-operatoria (Ohri, 2013; Valentini, 2009). Un recente studio ha evidenziato un beneficio sulla sopravvivenza con radioterapia postoperatoria solo in caso di positività linfonodale (Shridhar, 2011).

I dati sulla IORT sono scarsi, contraddittori (Gilly, 1990; Abe, 1995; Sindelar, 1993) e complessivamente non confortanti.

L’utilizzo della radio-chemioterapia postoperatoria è risultato utile per la sopravvivenza e per l’intervallo libero da recidiva negli stadi avanzati rispetto alla solo chirurgia o alla sola chemioterapia postoperatoria (studio INT 0116). Nella casistica presentata dal Gastrointestinal Intergroup Trial si è osservato un aumento della sopravvivenza e del controllo delle recidive locali, ma non un migliore controllo delle metastasi. Se si considera che il 90% dei pazienti era stato sottoposto a linfoadenectomia D1 e che la sopravvivenza a lungo termine è migliorata in modo simile a quella che il Dutch Gastric Cancer Group ha evidenziato solo nel suo gruppo di pazienti sottoposti a resezione R1 con linfoadenectomia D1 e radio-chemioterapia postoperatoria, si può pensare che la radio-chemioterapia dia i maggiori benefici per i pazienti con adenocarcinoma dello stomaco in cui la resezione gastrica non sia stata associata a una linfoadenectomia radicale, sebbene indicata per sede e per stadio del tumore. La radio-chemioterapia postoperatoria è quindi una risorsa da considerare per i pazienti in cui l’accuratezza della linfoadenectomia radicale rimane dubbia per una cospicua adiposità del retroperitoneo. Vi è chi la considera un opportuno trattamento complementare alla linfoadenectomia, considerando che non esiste la possibilità di accertare con sicurezza la completezza di una linfoadenectomia radicale in un determinato paziente. Per meglio dimensionare l’utilità di una radio-chemioterapia postoperatoria, si noti che una recente ampia meta-analisi ha rilevato un miglior tasso di sopravvivenza libera da malattia, ma non una migliore sopravvivenza globale con radio-chemioterapia postoperatoria dopo resezione R0 e linfoadenectomia D1 o D2 rispetto alla chemioterapia postoperatoria (Min, 2014).  In caso di linfoadenectomia D2, una radio-chemioterapia postoperatoria migliorerebbe la sopravvivenza libera da malattia rispetto alla solo chemioterapia postoperatoria solo nei pazienti N+ (77% vs 72%) (trial ARTIST).

E’ interessante osservare il contrasto storico di risultati tra gli studi orientali e occidentali sul tema del trattamento combinato chirurgico e chemioterapico. Infatti, gli studi giapponesi e coreani evidenziano complessivamente una sopravvivenza maggiore di quella registrata dagli studi occidentali. Per spiegare questa differenza, si ipotizzò che una chemioterapia dopo resezione radicale avesse la maggior efficacia in presenza di micrometastasi linfonodali (Nakajiama, 1995), situazione notoriamente più comune in Giappone che in Europa, per la più precoce diagnosi dell’adenocarcinoma gastrico. Tuttavia, questa ipotesi non regge alla luce delle precedenti osservazioni sul maggior beneficio osservato nei trial occidentali con la chemioterapia postoperatoria esclusivamente nei casi di tumore >T1 trattato con resezione gastrica e linfoadenectomia sub-ottimale.

Altri fattori biologici e tecnici potrebbero influire. Per esempio, è stato osservato che nelle popolazioni orientali vi è una maggior incidenza di carcinomi di tipo intestinale, meno aggressivo di quello di tipo diffuso, e una minore incidenza di carcinomi prossimali, caratterizzati da più ampia metastatizzazione. Inoltre, nell’atto di mettere a confronto le sopravvivenze associate a un determinato stadio di malattia, registrate in Paesi o in Centri diversi, si deve considerare che vi è il rischio di confrontare erroneamente uguali stadi di malattia, che uguali lo sono solo in apparenza in assenza di uniformità nella campionatura linfonodale. In altri termini, esemplificando, uno stadio IIA, definito in un ospedale A con un accurato esame del materiale linfonodale asportato in quantità adeguata, potrebbe non corrispondere a uno stadio IIA definito in un ospedale B dopo aver esaminato un minore numero di stazioni linfonodali. Questo secondo stadio IIA potrebbe corrispondere in realtà a uno stadio più avanzato. Perciò, la sopravvivenza associatavi risulterà inferiore a quella corrispondente allo stesso stadio definito più accuratamente nell’ospedale A. La nuova classificazione unificata del parametro “N” è finalizzata a limitare questo problema, a condizione di prelevare almeno sedici linfonodi regionali.

Concludiamo, ricordando il lavaggio peritoneale con soluzione di chemioterapici, che ha aumentato la sopravvivenza in due trial giapponesi (Hamazoe, 1994; Yonemura, 1995), ma non in un contemporaneo trial occidentale, nel quale fu utilizzato il cisplatino (Sautner, 1994). Inoltre, in questi studi non si è osservata una riduzione nell’incidenza di metastasi epatiche. In uno studio di Takahashi il lavaggio peritoneale con 50 mg di mitomicina C coniugata a carbone attivo ha consentito di aumentare la sopravvivenza a tre anni solo nei casi con depositi peritoneali microscopici.

L’indicazione migliore per questa modalità di trattamento è nei casi con una citologia positiva nel liquido di lavaggio peritoneale senza evidenti metastasi peritoneali o epatiche. Il lavaggio peritoneale è razionale se è effettuato al termine di un intervento radicale, mentre l’instillazione intraperitoneale postoperatoria anche precoce dei farmaci antiblastici non ne consente un adeguato contatto con l’intera superficie peritoneale ed è del tutto inutile. Possibili sequele del lavaggio peritoneale con chemioterapico sono la leucopenia, la piastrinopenia e le fistole anastomotiche. Per ridurre il rischio di disordini ematologici, è stato proposto il lavaggio peritoneale con mitomicina C coniugata con particelle di carbone attivo (50 mg di mitomicina in 100 ml di soluzione salina con 370 mg di carbone attivo) (Takahashi, 1995). In questo modo è ridotta la velocità di assorbimento in circolo del chemioterapico. E’ importante utilizzare chemioterapici che mantengano un alto gradiente di concentrazione tra cavità peritoneale e plasma; essi sono gentamicina, doxorubicina, melphalan, mitomicina C, cisplatino, oxaliplatino, etoposide, irinotecan paclitaxel, docetaxel, 5-fluorouracile, floxuridina, carboplatino (Sugarbacker, 2005). Per ridurre il rischio di fistolizzazione è importante evitare il contatto della soluzione con le anastomosi e aprire i drenaggi addominali entro ventiquattro ore dopo l’intervento.

L’ipertermia aumenta significativamente l’efficacia del farmaco, favorendone la penetrazione nella cellula tumorale, e ha inoltre effetto nocivo diretto sulla cellula tumorale (Los, 1994; Fujimoto, 1997; Mohamed, 2003; Sticca, 2003; Stewart, 2005; Michalakis, 2007; Al Shammaa, 2008; Glehen, 2010). E’ stata proposta in presenza di citologia peritoneale positiva e di tumori infiltranti la sierosa anche in assenza di citologia positiva. La chemioterapia ipertermica intraperitoneale prevede il posizionamento di tre tubi in silicone rispettivamente nello scavo pelvico, in sede subfrenica destra e sinistra (fig. 2.1.8). La soluzione di chemioterapico è infusa attraverso uno dei tubi alla temperatura di 43-45 °C e alla velocità di 200 ml/minuto per circa un’ora dopo la chiusura dell’addome e prima del risveglio (Hamazoe, 1994). Si utilizzano cinque – dieci litri di soluzione fisiologica. Nelle prime esperienze, risalenti agli anni ’90, si utilizzava la mitomicina C alla dose di 10 microg/ml. Si considera attualmente adeguato uno schema composto da mitomicina e da cisplatino con una dose totale di 30 mg per la mitomicina e di 300 mg per il cisplatino (Yonemura, 2003; Al Shammaa, 2008).

Un’alternativa è il lavaggio peritoneale intraoperatorio. Analogamente, i chemioterapici di scelta sono mitomicina C e cisplatino, somministrati alla temperatura di 43 °C (Yonemura, 1995). Temperature superiori a 45 °C aumentano il rischio di fistola anastomotica. L’elevata incidenza di complicanze dopo chemioterapia ipertermica (insufficienza renale, pancreatite, discrasia ematica e fistolizzazione) è da considerare (Samel, 2000). Anche e non solo per questo  motivo, nonostante i risultati confortanti sostenuti da alcuni autori orientali, l’efficacia dell’ipertermia nella microcarcinosi peritoneale da carcinoma gastrico resta molto dubbia e deve essere ulteriormente indagata nell’ambito di trial clinici.

Infine, non è stata dimostrata l’utilità dell’immuno-chemioterapia, che si avvale di antigeni come OK432, estratto da Streptococcus pyogenes, estratti di Nocardia rubra e il PSK, estratto da Coriolis versicolor.

2.1.8

Fig. 2.1.8

Chemioterapia ipertermica perfusionale 

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