Il riscontro accidentale di un isolato nodulo intrapancreatico non metastatico nel corso di una tomografia computerizzata (TC) pone il problema di comprendere se sia opportuno un trattamento chirurgico, un periodico controllo della lesione o l’astensione da qualunque ulteriore provvedimento. Le ulteriori risorse diagnostiche sono fornite dalla tomografia a emissione di positroni associata a tomografia computerizzata (PET/TC) con radioligandi analoghi della somatostatina (yX-DOTA-peptide), dalla risonanza magnetica di diffusione (DW-RM) e dalla biopsia eco-endoguidata. La biopsia eco-endoguidata è un esame emergente e in molte casistiche ne è sottolineata l’utilità diagnostica nello studio delle masse pancreatiche. Infatti, si ritiene che la caratterizzazione istologica della massa eviti il rischio di effettuare un erroneo trattamento chemioterapico o chirurgico, minimizzando al contempo i rischi di una disseminazione tumorale o di una lesione viscerale, evidentemente più probabili con un accesso percutaneo. Tuttavia, a mio parere, l’indicazione alla biopsia deve essere ben considerata nel caso di un nodulo intraparenchimale non metastatico, localizzato nella porzione corporo-caudale del pancreas, che sia riconducibile a un tumore neuro-endocrino dopo studio con 68Ga-DOTA-peptide PET/TC. Infatti  il rischio, pur con bassa incidenza, di una disseminazione tumorale nel cavo peritoneale, qualora il nodulo si trovi in questa porzione del pancreas, non è di scarsa importanza, considerando sia l’insufficiente responsività dei tumori neuroendocrini alla chemioterapia, sia la lunga sopravvivenza frequentemente osservabile dopo la loro rimozione chirurgica. Questo rischio deve essere confrontato con il rischio di un falso positivo, qualora ci si affidi esclusivamente alle indagini nucleari e radiologiche. Il seguente caso clinico, presentato in termini essenziali, ci fornirà lo spunto per analizzare questa problematica tappa del percorso diagnostico-terapeutico con l’ausilio delle esperienze citate nella sezione bibliografica.  

Caso clinico

Si tratta di un paziente che all’età di settantadue anni è stato sottoposto a TC addome con mezzo di contrasto (mdc) per una colica addominale, manifestatasi con lieve aumento delle lipasi sierica (160U/L); l’amilasi sierica era nella norma. L’esame consente di riscontrare esclusivamente un nodulo ben vascolarizzato a contorni netti con diametro di 2,5 cm nella coda del pancreas, confermato da una successiva RM. Il nodulo presenta un’area colliquativa centrale. La formazione era evidenziabile anche nelle immagini tomografiche acquisite tre anni prima per un altro problema. A quell’epoca il nodulo presentava analoghe caratteristiche, eccetto l’assenza dell’aspetto colliquativo. Negli anni seguenti non fu effettuato alcun altro accertamento.

Al fine di definire meglio le caratteristiche del nodulo prescrissi una PET-TC con 68Ga-DOTA-peptide. L’esame fu effettuato con radiotracciante68Ga-DOTA-TOC ([68Ga]Ga-N-(4,7,10-(tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)acetyl-D-Phe-c[Cys-D-Tyr-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr(ol)) ed evidenziò una lesione con elevata espressione dei recettori della somatostatina (Fig. 1), mentre non vi erano nodulazioni metastatiche, come anche confermato da una TC torace e dall’iniziale esame tomografico e risonanzografico dell’addome. I dosaggi sierici della cromogranina e della NSE risultarono nella norma. L’amilasi pancreatica sierica era nella norma. Non era riferita alcuna sintomatologia in atto o pregressa, eccetto l’episodio di colica addominale, per la quale era stata prescritta la TC addome.

Sulla scorta di questi dati prospettai la possibilità di un intervento chirurgico, ovvero di una resezione della coda pancreatica per via laparoscopica, pur in assenza di una chiara definizione istologica, facendo presente che in letteratura erano riportati casi di insemenzamento tumorale correlato alla biopsia. Feci inoltre presente i rischi correlabili all’intervento chirurgico. Il paziente preferì sottoporsi a una biopsia eco-guidata trans-gastrica, al fine di una più sicura definizione istologica della lesione, prima della soluzione chirurgica. L’esame fu prenotato presso un altro ospedale e non ebbi notizie dell’esito.

Questa vicenda fornisce l’occasione di porre la seguente interessante domanda:

E’ indicata un’agobiopsia eco-endoguidata per una neoformazione intrapancreatica solida non metastatica con espressione dei recettori per la somatostatina evidenziata mediante PET-TC con 68Ga-DOTA-peptide?

Nella seguente discussione si tenterà di fornire una risposta alla domanda, iniziando a valutare alcune linee guida dedicate al percorso diagnostico-terapeutico dei tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici; saranno successivamente valutate le evidenze scientifiche relative all’accuratezza diagnostica dell’agobiopsia eco-endoguidata per un nodulo pancreatico, al rischio di disseminazione tumorale nel corso di questo esame e alla specificità diagnostica della 68Ga-DOTA-peptide. Ottenuta una definizione del problema, si focalizzerà brevemente l’attenzione sulle peculiarità del caso clinico descritto.

Discussione

L’orientamento delle linee guida di Società scientifiche

Consideriamo dapprima la linea guida dell’Associazione Europea di Oncologia Medica (48) e la linea guida dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (1).

La linea guida diagnostico-terapeutica ESMO per i tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici (TNE-GEP) indica che nel caso di pazienti con sintomi suggestivi di TNE-GEP è essenziale una diagnosi istologica ottenuta chirurgicamente, con biopsie endoscopiche o con biopsie epatiche eco-guidate (48).

Non vi sono altre precisazioni in proposito. Non è specificato come attenersi nel caso di pazienti asintomatici e non è esplicitato se la biopsia sia riservata ai pazienti con metastasi, per quanto lo si possa intuire. Non è inoltre specificata la modalità della biopsia chirurgica. Nel complesso si rileva che l’interesse della linea guida è focalizzato ai casi di tumore neuroendocrino pancreatico per i quali possa esservi indicazione a un trattamento farmacologico e chemioterapico, quindi nella malattia metastatica.

La linea guida AIOM, pubblicata nel 2017, ci informa che la scintigrafia con radiofarmaco beta emittente, marcato con 68Ga, rappresenta l’indagine di scelta per la caratterizzazione di tumori neuroendocrini ben differenziati, esprimenti i recettori per la somatostatina (1). Inoltre, l’ecoendoscopia avrebbe il pregio di ottenere un campione bioptico, necessario ai fini diagnostici e prognostici.

Anche questa linea guida, pur essendo molto articolata, non approfondisce il tema e non inserisce l’agobiopsia endoscopica in una flow chart. La quasi sfuggevole affermazione indica chiaramente che l’agobiopsia è una tappa ineludibile per l’oncologo al fine di decidere un trattamento di sua competenza.

Risale al 2017 la linea guida della North American Neuroendocrine Tumor Society sui criteri appropriati per l’utilizzo della SSTR-PET (PET che si avvale di peptidi ligandi ai recettori per la somatostatina DOTATOC, DOTATATE o DOTANOC, coniugati a un radionuclide) nei tumori neuroendocrini (29). Questo scritto è stato realizzato da componenti di Società scientifiche oncologiche, radiologiche, gastroenterologiche e di Medicina Nucleare. In uno degli scenari esaminati si considera il caso di una massa compatibile con tumore neuroendocrino, non biopsiabile per difficoltà tecniche o per il rischio di sanguinamento (ipervascolarizzazione del nodulo o contiguità tra il nodulo e un vaso sanguigno di grosso calibro). In questo caso gli esperti ritengono che la SSTR-PET possa sopperire alla biopsia qualora la massa sia positiva per i recettori per la somatostatina (SSTR). Quindi, implicitamente anche in questa linea guida si dà per assodato che il percorso diagnostico prevede una biopsia; una SSTR-PET può sostituirla solo nel caso che la biopsia presenti rischi di complicanze vascolari o eccessiva difficoltà di esecuzione.

Una linea guida in cui si trova una partecipazione di chirurghi tra gli autori è quella pubblicata da un gruppo di Società scientifiche della Gran Bretagna e dell’Irlanda (56). Vi si afferma che la diagnosi di un TNE è fondata sulle manifestazioni cliniche, sulla secrezione di peptidi e amine e su specifiche metodiche radiologiche e nucleari. La diagnosi è confermata mediante studio istologico, che deve essere eseguito, qualora possibile. E’ presentato inoltre uno schema in cui il percorso diagnostico passa attraverso le indagini strumentali e perviene all’istologia tramite la resezione del tumore o la biopsia. Anche in questa linea guida si rileva una certa nebulosità nel definire indicazioni, limiti, rischi e modalità della biopsia nel caso di un nodulo intrapancreatico di natura da determinare, non metastatico. E’ comunque piuttosto chiaro che gli autori colgono la complessità della questione, lasciando perciò un certo grado di libertà nell’indicare la possibilità di una resezione pancreatica, includente la nodulazione sospetta, o di un approfondimento diagnostico con biopsia successivamente a una 68Ga-DOTA-peptidi PET/TC risultata positiva.

L’accuratezza diagnostica dell’agobiopsia

A fondamento dell’accuratezza diagnostica della biopsia pre-trattamento la linea guida AIOM si riferisce sia a studi concernenti l’agobiopsia percutanea (2, 54), sia a studi concernenti la biopsia eco-endoscopica (11, 19, 39,55).

Uno degli autori citati, Paulsen, evidenzia un miglioramento storico dell’accuratezza diagnostica dell’agobiopsia percutanea eco-guidata nelle neoformazioni pancreatiche dopo la sostituzione di aghi sottili con aghi con calibro 18G o maggiore. In tal modo si è ottenuta una sensibilità e un’accuratezza superiori al 90% (75,17,33,36).

Analogamente affidabile appare la biopsia eco-endoguidata, presentando sensibilità dell’87-89% e specificità del 98% (1,12,22,53).

Il rischio di disseminazione tumorale

Le linee guida precedentemente considerate non prendono in esame la questione sul rischio di disseminazione tumorale dopo penetrazione dell’ago in una neoplasia. Tale evento è ben noto in ambito medico. Personalmente, ricordo di aver assistito nel 1991 a un intervento chirurgico nel corso del quale fu riscontrata accidentalmente una massa renale. L’operatore decise di effettuare una biopsia con Tru-Cut. Conclusa la procedura, potei osservare che minuscoli frustoli di tessuto neoplastico galleggiavano sui rivoli di sangue, che fuoriuscivano dal foro bioptico. Al giorno d’oggi è augurabile che nessun chirurgo effettui una simile procedura, essendo maturata l’esperienza sul concreto rischio di ridurre la sopravvivenza per una disseminazione tumorale causata da una macrobiopsia di un tumore endo-addominale, qualora esso sia completamente resecabile e non pienamente responsivo alla chemioterapia.  La possibilità di disseminazione tumorale dopo agobiopsia percutanea con aghi più sottili del Tru-Cut è pure nota. Per esempio, una disseminazione tumorale in pazienti sottoposti a biopsia percutanea per metastasi epatiche secondarie a tumore colo-rettale è stata osservata nel 6-19% dei casi e l’evento è documentabile 4-49 mesi dopo la procedura diagnostica (8,35,49,57). Non è sempre semplice stabilire una sicura correlazione causale con l’agobiopsia. Tale correlazione può essere più facilmente individuata negli studi dedicati. Infatti, si può osservare che alcuni studi su ampie casistiche considerano trascurabile il rischio di disseminazione tumorale (61,72, 73) e probabilmente la sottostimano, in particolare quando considerando complessivamente la procedura, indipendentemente dalla sede e dall’esito del riscontro istologico, nonché quando si fondano sui risultati di questionari, come evidenziato da Chen (8). In tali questionari le metastasi da insemenzamento neoplastico possono essere attribuite alla storia naturale della malattia. In realtà, in molti casi la localizzazione della lesione neoplastica lungo il tramite dell’ago non lascia molto dubbio sull’etiopatogenesi (8,35,49,57). Fatta questa osservazione, è da chiarire quale sia il rischio di una disseminazione tumorale correlabile a una biopsia eco-endoguidata nelle neoformazioni neuroendocrine del pancreas.

Su questo tema non esistono studi mirati. Vi sono tuttavia studi che escludono un significativo rischio di carcinosi peritoneale correlata ad agobiopsia eco-endoguidata o percutanea, effettuata su una massa che risulterà essere un adenocarcinoma duttale pancreatico o un tumore papillare mucinoso intraduttale (31,47,71). Per esempio, Ikezawa e al hanno valutato l’incidenza di carcinomatosi peritoneale in corso di follow up in un gruppo di 56 pazienti con carcinoma pancreatico, che furono sottoposti a biopsia eco-endoguidata, e in un gruppo di 161 pazienti con carcinoma pancreatico, che non furono sottoposti preoperatoriamente a questo esame (31). Una carcinomatosi peritoneale si evidenziò nel 18% dei pazienti sottoposti a biopsia e nel 15% dei pazienti non sottoposti a biopsia. L’analisi statistica non evidenziò una differenza significativa. Di assoluto interesse in questo studio, come negli altri studi reperibili in letteratura, è la durata del follow up medio, che comprensibilmente non raggiunge neppure i due anni. La maggior parte dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico non sopravvive a lungo e perciò una microdisseminazione tumorale potrebbe restare latente. Solo in caso di lunga sopravvivenza un insemenzamento correlato alla biopsia potrebbe avere effetti clinicamente significativi. Per esempio, in un recente case report, pubblicato nel 2018, il riscontro di un impianto tumorale nella parete gastrica dopo EUS-FNA per un tumore del corpo pancreatico è stato effettuato 22 mesi dopo l’intervento resettivo (74); un periodo di sopravvivenza piuttosto lungo per un adenocarcinoma del pancreas, che ha consentito agli impianti tumorali di svilupparsi fino al limite di risoluzione delle indagini strumentali.

Differentemente dall’adenocarcinoma tubulare del pancreas il tumore neuroendocrino è associato a una lunga sopravvivenza, qualora non vi siano metastasi; una disseminazione tumorale iatrogena non sarebbe probabilmente priva di significato. In conclusione, è piuttosto evidente che i dati degli studi sopra citati non possono essere estrapolati per considerare insignificante il rischio di disseminazione tumorale dopo biopsia percutanea o eco-endoguidata nel caso di un tumore neuroendocrino non metastatico.

La successiva importante questione è la seguente:

“Può essere dimostrata una correlazione causale tra l’agobiopsia pancreatica eco-endoguidata, effettuata su una neoplasia pancreatica, e un successivo riscontro di metastasi intra-addominale?”

Minaga e al hanno esaminato questo aspetto nei limiti del possibile, ricercando in PubMed i case report di metastasi sicuramente associabili con rapporto di causa-effetto a un’agobiopsia eco-endoguidata. Sono stati trovati 15 casi certamente correlabili alla procedura, essendo la proliferazione neoplastica contenuta nell’area della parete gastrica in cui era penetrato l’ago per la biopsia (45). La maggior parte dei tumori erano adenocarcinomi del pancreas. Questo studio evidenzia che la disseminazione tumorale non è pura ipotesi, ma è un reale rischio. Il modesto numero di case report orienterebbe a pensare che tale rischio sia trascurabile, ma senza dubbio è sottostimato, sia perché verosimilmente l’evento è pubblicato occasionalmente, sia perché non è sempre possibile chiarire la correlazione causale tra la carcinosi peritoneale e l’agobiopsia; infatti, la carcinosi peritoneale è frequentemente osservata anche nella naturale storia dell’adenocarcinoma duttale del pancreas e non è possibile definire qualche criterio per distinguerne l’etiopatigenesi.

L’ultima questione concerne l’entità del rischio di metastasi associato alla biopsia in rapporto alla sede del tumore pancreatico. E’ possibile una sola risposta certa: il rischio di disseminazione dopo agobiopsia eco-endoscopica effettuata per via transduodenale in una massa della testa del pancreas è di importanza pressoché nulla, sia perché vi è uno stretto rapporto tra la testa del pancreas e il duodeno, sia perché il trattamento chirurgico prevede l’asportazione in blocco del duodeno e della testa pancreatica, qualora sia diagnosticato un tumore maligno.

L’agobiopsia ha un valore diagnostico per integrare i dati forniti da una PET/TC con 68Ga-DOTA-peptidi?

In rapporto al tema del nostro scritto la domanda può essere posta più precisamente nel seguente modo:

“L’agobiopsia endo-ecoguidata ha il vantaggio di caratterizzare correttamente l’istotipo di masse pancreatiche intra-parenchimali non metastatiche, evitando che siano erroneamente attribuite a un tumore neuroendocrino con 68Ga-peptidi PET/TC ed escludendole in tal  modo da un’inappropriata indicazione chirurgica?” 

La risposta sarebbe affermativa, qualora la 68Ga-DOTA-peptidi PET/TC presentasse una significativa percentuale di falsi positivi in ambito pancreatico, riferibili a lesioni benigne o a un linfoma pancreatico, per il quale il trattamento è farmacologico.

Al fine di definire la risposta, il primo dato utile è la specificità dell’esame per l’identificazione di tumori neuroendocrini. L’informazione ci è fornita da vari studi e da una meta-analisi, risalente al 2012: la specificità risulta del 91-92% (23,62).

Il tessuto di un tumore neuroendocrino non è l’unica sede di accumulo del tracciante. Elevate concentrazioni si osservano anche in organi normalmente esprimenti i recettori per la somatostatina tipo 2: milza, fegato, reni,  pelvi renale, surreni, ghiandola ipofisaria, vescica. Valori meno elevati si osservano nella tiroide, nello stomaco, nell’intestino e nella prostata (5). Quindi i recettori per la somatostatina sono ampiamente rappresentati nell’organismo umano e inoltre sono espressi in vari tipi di tumore extrapancreatico. E’ noto che con una PET/TC utilizzante i peptidi radiomarcati 68Ga-DOTA-TOC (68Ga-DOTA-[Tir3]octreotide),68Ga-DOTA-TATE (68Ga-DOTA-[Tir3,Thr8]octreotide) oppure 68Ga-DOTA-NOC (68Ga-DOTA-[1-Nal3]octreotide)  (la scelta del radiofarmaco non appare fondamentale per l’accuratezza diagnostica (3,66)) possono risultare contrastate le seguenti lesioni: meningioma e glioma (21), medulloblastoma (4), cordoma (15), emangioblastoma (43), emangioendotelioma (64), metastasi da emangioendotelioma epiteloide (14), emangiopericitoma (30), emangioma vertebrale (25), metastasi di carcinoma a cellule chiare del rene (46), tumore a piccole cellule del polmone (67), carcinoma midollare della tiroide (44), feocromocitoma (34), paraganglioma (13), adenoma pleomorfo della parotide (40), carcinoma faringeo indifferenziato associato a virus di Epstein-Barr (63), carcinoma papillare della tiroide (70), carcinoma mammario (70), alcuni sottotipi di linfoma (linfoma di Hodgkin nodulare sclerosante e linfoma diffuso a grandi cellule B) (59), plasmacitoma osseo (27), tumori mesenchimali fosfaturici dei tessuti molli (26), lesioni infiammatorie attive con presenza di macrofagi (per es. placche ateromatose (41), sarcoidosi (60) e altre lesioni granulomatose), displasia fibrosa dell’osso (51), esiti di irradiazione, tiroidite (6), gastrite, prostatite, artrite (38), periostite reattiva a necrosi ossea avascolare (50), esiti di recente chirurgia (38),  aree di ischemia cerebrale (65), linfadenopatia reattiva (38), linfadenopatia IgG4 correlata (9), occasionali casi di endometriosi infiltrante e di adenomioma uterino (20), adenoma ipofisario (24), adenoma tiroideo (70), fibroadenoma mammario (52), displasia fibrosa ossea (28,51), tessuto pancreatico eterotopico (76), milza accessoria intra-pancreatica (16,58).

Anche aree di tessuto normale del pancreas possono captare il tracciante. Più precisamente sono stati documentati casi di significativo accumulo di tracciante (68Ga-DOTA-TOC), non associato a tumore, nel processo uncinato e nella testa pancreatica (7,18,32,37,66). Questo fenomeno non è stato finora spiegato e non è attribuibile alla distribuzione pancreatica delle isole di Langherans; infatti, esse risultano più rappresentate nella porzione corporo-caudale del pancreas che nella sua porzione cefalica (69). La variabilità nella percentuale di falsi positivi in sede cefalopancreatica, osservabile nel confronto tra le casistiche pubblicate, è correlabile a differenze nella metodica. Tra i fattori implicati vi sarebbero diversità nella risoluzione tomografica dello scanner PET, nel programma per l’elaborazione dei dati e nel tipo di peptide utilizzato come legante dell’isotopo 68Ga. Infatti, questi peptidi presentano variabile affinità per i sottotipi 2, 3, 4 e 5 dei recettori per la somatostatina (3,66). Il risultato è che la presenza di una focalità positiva alla 68Ga-DOTA-peptidi PET/TC nella testa o nel processo uncinato del pancreas non può essere definito un rilievo sicuramente patologico, a meno che una TC, una RM, preferibilmente di diffusione (diffusion-weighted imaging), o una eco-endoscopia (EUS) non confermino la presenza di una nodulazione. Si deve tenere presente che esistono sia condizioni pre-cancerose, come la microadenomatosi delle isole di Langherans associata a MEN I, sia focalità pancreatiche, evidenziate con 68Ga-DOTA-peptidi PET/TC, che potrebbero evolvere nel tempo in un tumore neuroendocrino, nonostante che la TC, la RM o la EUS siano risultate negative. Quindi, in questi casi è prudente iniziare un follow up, avvalendosi sia della 68Ga-DOTA-peptidi PET/TC, sia della RM di diffusione (66).

Iperaccumuli fisiologici di 68Ga-DOTA-peptide esclusivamente localizzati nel corpo o nella coda non sono noti: un’elevata concentrazione focale nel corpo o nella coda del pancreas si associa di regola all’evidenza di una netta nodulazione con TC, RMN o EUS.

E’ possibile che un nodulo pancreatico asintomatico presenti un istotipo benigno in grado di captare gli analoghi della somatostatina coniugati al 68Ga?

Una ricerca in PubMed può indicarci che la 68Ga-DOTA-peptidi PET/TC può occasionalmente contrastare milze accessorie intra-pancreatiche (16,58). La scintigrafia splenica è stata proposta per differenziare i tumori neuroendocrini pancreatici dalle milze accessorie intrapancreatiche, ma si è rivelata di limitata utilità (68). Anche nodulazioni angiomatose, fibromatose o infiammatorie potrebbero presentare una captazione del radiotracciante, ma, per quanto mi è stato possibile ricercare, le segnalazioni pubblicate si riferiscono ad organi diversi dal pancreas, come sopra indicato. La RMN potrebbe essere di qualche utilità per la diagnosi differenziale. Infatti, i tumori neuroendocrini pancreatici presentano tipicamente un’elevata intensità di segnale nelle immagini T2-pesate e T2-fat saturated, nonché una bassa intensità di segnale nelle immagini T1-pesate e T1-fat saturated. Inoltre, la somministrazione di mezzo di contrasto ev può rendere il nodulo iso-intenso rispetto al parenchima circostante (56). Con la RM di diffusione (DW-RM) il tumore neuroendocrino presenta un’elevata intensità di segnale (6,10,18).

Un’insidiosa, rara, falsa positività potrebbe essere data dalla 68Ga-DOTA-peptide PET/TC in alcune forme di linfoma pancreatico, essendo stato osservato che, perlomeno in altri distretti corporei, il linfoma di Hodgkin nodulare sclerosante e il linfoma diffuso a grandi cellule B possono essere contrastati dal 68Ga-DOTA-peptide (59). Il linfoma pancreatico primitivo si presenta tipicamente in forma di una massa voluminosa, sintomatica, associata a linfoadenopatia peripancreatica nel 65% dei casi e frequentemente (55% dei casi) a aumento di LDH e di beta-2 microglobulina, mentre è infrequente un aumento del CEA e del  CA19-9 sierico (77). Un reperto orientativo per la natura linfomatosa della massa è l’estensione della linfoadenopatia caudalmente alla vena renale, osservabile nel 50% dei casi (77). Un altro rilievo tomografico che riconduce al linfoma è l’assenza di trombosi e di infiltrazione dei grossi vasi nel contesto del tessuto neoplastico infiltrante il retroperitoneo. Nelle immagini acquisite con TC in fase arteriosa e venosa portale il tumore appare come una lesione focale o come una massa infiltrante a contorni poco definiti. Sono assenti calcificazioni, necrosi, dilatazione del dotto pancreatico e segni di infiltrazione vascolare. Il tumore è contrastato in modo omogeneo, ma in misura minore rispetto al parenchima pancreatico circostante (78). La RMN fornisce analoghe caratteristiche. Nelle sequenze T1-pesate il tumore si presenta omogeneo e ipointenso, anche se voluminoso. Il mezzo di contrasto intensifica lievemente l’immagine in modo omogeneo. La colangio-pancreatico-RMN esclude la presenza di dilatazione del dotto pancreatico. Questi rilievi sono complessivamente di importanza non trascurabile, orientando al linfoma piuttosto che a un tumore neuroendocrino.  In tal caso non deve esservi remora ad eseguire un’agobiopsia eco-endoguidata, poiché la sterilizzazione di un’eventuale disseminazione tumorale lungo il tramite dell’ago sarebbe ottenuta con la chemioterapia, che è anche la principale forma di trattamento per questo istotipo. Si deve tuttavia tenere presente che nel caso del linfoma l’accuratezza diagnostica dell’agobiopsia è molto più bassa che nel caso dell’adenocarcinoma e del tumore neuroendocrino; perciò l’esame citologico del materiale prelevato richiede un’integrazione con la citometria a flusso (79).

Il riscontro accidentale di un linfoma pancreatico asintomatico è del tutto eccezionale e in tal caso le sue dimensioni possono essere molto contenute: il diametro più piccolo riportato nella casistica di 44 pazienti con linfoma pancreatico primitivo, presentata da Sadot e al (77), è 24 mm. Se il linfoma è di piccole dimensioni, non si può contare sugli elementi diagnostici orientativi prima ricordati per differenziarlo da un tumore neuroendocrino nel caso che una 68Ga-DOTA-peptide PET/TC avesse contrastato la neoformazione. Tuttavia, l’immagine fornita dai tumori neuroendocrini nella fase arteriosa della TC è piuttosto differente da quella del linfoma pancreatico primitivo; infatti, essendo ipervascolarizzato, il tumore neuroendocrino appare intensamente contrastato.

La pancreatite autoimmune può presentarsi in forma focale ed apparire simile al linfoma pancreatico. Non è escluso che possa essere contrastata da una 68Ga-DOTA-peptide PET/TC. Tuttavia, vi sono vari dettagli radiologici che consentono di sospettarla; si veda in proposito il lavoro di Anand e al (78). Inoltre si riscontra un aumento delle IgG4 sieriche.

Conclusioni della discussione

Sulla scorta dei dati esaminati non esiste alcuna evidenza per poter affermare che sia nullo il rischio di una disseminazione tumorale dopo agobiopsia eco-endoguidata in un tumore neuroendocrino. E’ dimostrato che dopo un’agobiopsia pancreatica transgastrica le cellule di un tumore pancreatico e di altri istotipi possono impiantarsi nella parete gastrica e proliferare. L’evento è infrequente, forse molto raro, ma probabilmente è sottostimato: non è possibile definire un valore percentuale che quantifichi il fenomeno, considerando che l’impianto intraperitoneale correlato alla biopsia non è facilmente differenziabile da quello osservabile nella naturale storia del cancro pancreatico. L’utilizzo di aghi con meccanismo di protezione potrebbe ridurre significativamente il rischio di disseminazione lungo il tramite, ma non vi sono studi clinico-sperimentali sul tema, né sarebbero fattibili per la rarità con cui si riscontrano nella coda e nel corpo del pancreas noduli non metastatici con evidenza di recettori per la somatostatina mediante 68Ga-DOTA-peptidi PET/TC. Resta comunque il fatto che l’integrità del tumore è violata dopo un’agobiopsia. In uno studio prospettico Levy e al hanno dimostrato che il reperimento di cellule tumorali nel liquido di lavaggio gastro-duodenale dopo biopsia eco-endoguidata è possibile e non è eccezionale (42). La dispersione di cellule tumorali è quindi un fatto reale ed è verosimile che possa verificarsi anche sul versante intraperitoneale non solo per contatto dell’ago con i tessuti, ma anche tramite il foro prodotto nel tumore. Considerando che il tumore neuroendocrino è poco responsivo alla chemioterapia e alla radioterapia, non potrebbe esservi evento peggiore della fuoriuscita di cellule tumorali da un nodulo tumorale che non sia localmente avanzato e che non sia metastatico. Il fatto che il sistema immunitario sia in grado di neutralizzare tali cellule, come ottimisticamente proposto da qualche assertore dell’agobiopsia, è da dimostrare. Mentre il rischio di disseminazione lungo il tramite dell’ago è di scarsa rilevanza in sede cefalo-pancreatica, dubbi restano nel caso di una biopsia transgastrica effettuata in sede corporo-caudale. La possibilità di una disseminazione tumorale sembrerebbe molto basso, ma il rischio non è quantificabile nei limiti delle nostre conoscenze e non è escludibile che sia grave in termini di conseguenze per la sopravvivenza.

La TC, la RM di diffusione e la 68Ga-DOTA-peptidi PET/TC sono indagini complessivamente molto accurate per definire la natura neuroendocrina di una focalità non metastatica, localizzata nel corpo o nella coda del pancreas, ma la possibilità di un falso positivo non può essere categoricamente esclusa. Quindi, la decisione di asportare senza una conferma istologica, ottenuta con agobiopsia, una lesione intrapancreatica non metastatica, che sia stata caratterizzata come sospetto tumore neuroendocrino mediante 68Ga-DOTA-peptidi PET/TC e RM, espone a un rischio di overtreatment per un nodulo benigno o per un linfoma pancreatico, ma tale rischio è basso, considerando che nel pancreas il riscontro di tali entità è molto raro rispetto ai tumori neuroendocrini. Un’agobiopsia eco-endoguidata sembrerebbe un’allettante soluzione per evitare questo rischio. Tuttavia, l’indicazione all’agobiopsia è messa in discussione dall’eventualità di una disseminazione tumorale, che è un evento ovviamente grave, probabilmente raro, ma non quantificabile in termini di frequenza. E’ quindi opportuno rendere edotto il paziente sulle possibilità e sui limiti dell’agobiopsia eco-endoguidata e delle indagini radiologiche e nucleari, al fine di una decisione condivisa nel percorso diagnostico-terapeutico.

Considerazioni finali sul caso clinico descritto

Come il lettore avrà notato, il caso clinico sopra descritto presenta un aspetto assolutamente inconsueto: la conoscenza della sua evoluzione naturale nell’arco temporale di tre anni. Questo aspetto è inconsueto, poiché un nodulo pancreatico è di regola sottoposto a celeri accertamenti al suo primo riscontro, per evitare il rischio di una rapida diffusione metastatica, qualora fosse maligno. E’ un aspetto inconsueto, ma non unico: si veda il riferimento bibliografico (18) per un caso di tumore neuroendocrino sfuggito all’esame tomografico quattro anni prima, non evidenziato con RM di diffusione, ma evidenziato con PET/TC. E’ comunque evidente che non può essere reperita un’adeguata casistica per comprendere quale sia la naturale evoluzione di un nodulo pancreatico dimensionalmente stabile nell’arco temporale di vari anni. Nel caso qui presentato la stazionarietà volumetrica e l’assenza di metastasi sono rilievi confortanti, ma prudenzialmente la lesione deve essere considerata potenzialmente maligna fino a prova contraria. Escluso l’adenocarcinoma, neoplasia estremamente invasiva e metastatica, il primo sospettato è un tumore neuroendocrino ben differenziato. Vi è perciò l’indicazione a un approfondimento diagnostico con 68Ga-DOTA-peptidi PET/TC e con RMN. Qualora si osservi una marcata concentrazione del radiofarmaco nel nodulo, è opportuno che il percorso diagnostico-terapeutico sia condiviso con il paziente: egli deve essere informato sia su pregi e limiti dello studio strumentale con 68Ga-DOTA-peptidi PET/TC e RM, sia sulla possibilità di scegliere tra un approfondimento diagnostico con agobiopsia transgastrica e una resezione della coda pancreatica, possibilmente per via laparoscopica, in assenza di una chiara definizione dell’istotipo. A tal fine egli deve essere informato sia sulle specifiche complicanze correlate all’intervento chirurgico, sia sulle pur infrequenti complicanze dell’agobiopsia eco-endoguidata – tra le quali l’insemenzamento metastatico deve essere considerato per le gravi conseguenze che tale evenienza potrebbe comportare.

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