Si riporta nel seguito una sintesi dell’argomento, con particolare attenzione ai GIST in sede gastrica. E’ una sintesi che raccoglie i dati utili per la cultura e per la pratica clinica dei chirurghi dell’apparato digestivo.

L’incidenza dei tumori stromali gastro-intestinali è di circa 1 caso/100.000 abitanti/anno e in circa il 55% dei casi la sede è gastrica.

I GIST originano da cellule progenitrici ((Sircar, 1999; Sakura, 1999; Wang, 2000) delle cellule interstiziali di Cajal (Golden, 1941; Kindblom, 1998), cellule di origine mesenchimale, appartenenti alla linea delle cellule muscolari lisce, con funzione di “pace maker”, deputate a regolare la contrattilità della tonaca muscolare. Esse si trovano nel plesso mioenterico di Auerbach tra lo strato circolare e longitudinale della tonaca muscolare, ma ve ne sono anche nello spessore della tonaca muscolare e in sede sottomucosa. Dai numerosi studi dedicati alla fisiologia di queste cellule emerge l’idea che esse siano poste funzionalmente “a ponte” tra l’innervazione autonomica e le cellule muscolari lisce gastrointestinali (Keith, 1915; Garcia-Lopez, 2009; Ward, 2000). Il loro potenziale di membrana presenta oscillazioni continue, lente e non indotte con un lungo plateau di depolarizzazione (onde lente; 3-10 oscillazioni/minuto). All’inizio della fase del plateau si manifestano potenziali d’azione nelle cellule muscolari lisce della tonaca muscolare, che innescano le contrazioni caratteristiche della peristalsi (Othman A, 2013). Nello stomaco sono particolarmente rappresentate a livello pilorico e lungo la grande curva. Considerando modelli animali, nell’antro sono state riscontrate sia nel plesso di Auerbach, sia nella tonaca muscolare; nel fondo gastrico sono assenti nel plesso mioenterico di Auerbach (Hirst, 2002; Mazet, 2004). Per comprendere l’importanza delle cellule di Cajal, si può considerare che nella stenosi ipertrofica del piloro queste cellule sono assenti nello strato circolare ipertrofico della tonaca muscolare del piloro (Jain, 2003). Inoltre, nelle gastroparesi si è riscontrata una riduzione delle cellule di Cajal sia nel plesso mioenterico, sia nella tonaca muscolare (Zàrate, 2003).

La trasformazione neoplastica è causata nell’80 – 90% dei casi dalla mutazione dell’oncogene c-KIT, localizzato nel cromosoma 4 e codificante la tirosina chinasi KIT, ovvero il recettore di membrana noto anche come CD117. Questa mutazione interessa più frequentemente gli esoni 11 e 9, raramente gli esoni 13, 17 e 8 (Corless, 2010). In ogni caso ne deriva un’attivazione della chinasi KIT ((Hirota, 1998); chinasi che normalmente è attivata dallo “stem cell factor” (STF), proteina prodotta dai fibroblasti e dalle cellule endoteliali. Lo STF regola l’attività dei mastociti, è implicato tra l’altro nel rilascio di istamina dai mastociti e nel feto induce la migrazione delle cellule progenitrici dei melanociti lungo la cresta neurale verso la finale collocazione nella cute. E’ interessante il fatto che nei rarissimi GIST familiari si possano notare iperplasia delle cellule di Cajal, discinesia intestinale, iperpigmentazione cutanea, nevi e orticaria pigmentosa (Robson, 2004). Ricordando gli effetti fisiologici dello STF, mediati dall’attivazione di KIT, appare evidente che queste manifestazioni sono riconducibili a una mutazione attivante la funzione tirosinachinasica KIT in determinate cellule progenitrici e nei mastociti. Nell’arco delle prime decadi di vita una successiva mutazione causa la transizione da iperplasia a neoplasia delle cellule di Cajal o di loro precursori.

Nei GIST la mutazione nel cromosoma 4 non è l’unica possibile; meno frequentemente ne sono state riscontrate in altri cromosomi. In ogni caso vi è sempre un’attivazione della funzione enzimatica KIT (Rubin, 2001). La mutazione del gene PDGFR-α si osserva in circa il 7% dei casi e interessa più frequentemente l’esone 18 (83% dei casi) e raramente, in ordine decrescente di frequenza, gli esoni 12 (13% dei casi) e 14 (4% dei casi). La mutazione di PDGFR-α è caratteristica dei carcinoidi gastrici epiteloidi. Il 35% dei GIST con mutazione di PDGFR-α non presentano mutazione di KIT (Lasota, 2006).

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Tab. 1 Distribuzione percentuale delle mutazioni tra gli esoni di KIT

KIT

Esone Incidenza (%)

11                 76

9                  16

13                  3,5

17                  3,5

8                   < 1

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In passato i GIST erano inclusi nel gruppo dei “sarcomi”. Nei 2/3 dei casi presentano solo cellule fusate, nel 20% dei casi si evidenziano solo cellule epiteloidi con disposizioni in nidi e nel 10% dei casi sono presenti entrambe le morfologie cellulari (“cellularità mista”). Attualmente la diagnosi istopatologica richiede non solo l’esame della morfologia cellulare, ma anche il riscontro immuno-istochimico di positività per CD117 (Fletcher, 2002) e/o DOG1 (Fletcher, 2002; Rubin, 2010). La sensibilità di CD 117 e di DOG1 è del 95% (Miettinen, 2009). Si deve tenere presente che CD 117 è espresso anche dagli angiosarcomi e dal sarcoma di Ewing, come anche occasionalmente da vari tipi di carcinoma. Il DOG1 può essere raramente espresso da leiomiosarcomi retroperitoneali, da carcinomi squamosi dell’esofago e da adenocarcinomi del tratto gastro-intestinale, in particolare da quelli dello stomaco (Miettinen, 2009). Solo il 2,5% dei GIST sono negativi sia per CD117, sia per DOG1. In questo caso un’ulteriore risorsa diagnostica è l’analisi mutazionale per le mutazioni dei geni c-KIT e PDGFR-α (Heinrich, 2003; Hirota, 2003). Se si riscontrano mutazioni in questi geni, la diagnosi di GIST è confermata.

I cosidetti “GIST wild type” (tipo selvaggio) presentano una variante della succinato deidrogenasi, ma non presentano alterazioni geniche in cKIT e in PDGFR-α. Sono la forma di GIST più frequente in età pediatrica, mentre costituiscono il 5% dei GIST in età adulta. Conseguentemente all’anomalia della SDH nel citoplasma si accumula succinato, sostanza che nel ciclo di Krebs è trasformata in fumarato. L’aumento del succinato si associa a un aumento di HIF1a (hypoxia-inducible factor 1a), che determina l’attivazione trascrizionale di VEGF (vascular endothelial growth factor) e di IGF-2. Considerando che i GIST con elevato IGF-1 (insulin like growth factor – 1), IGF-2 e IGF1R sono più aggressivi, l’aumento intracitoplasmatico del succinato ne potrebbe essere il primo fattore determinante.

Gli elementi orientativi sull’aggressività tumorale di un GIST sono i seguenti:

– Sede del GIST.

– Dimensioni del GIST.

– Conta mitotica (Miettinen, 2006).

– Caratteristiche molecolari:

– mutazioni nel gene PDGFR-α (gene codificante il recettore per il fattore di crescita derivato dalle piastrine di tipo alfa): mutazione D842V (mutazione puntiforme nell’aminoacido 842 dell’estone 18 del gene PDGFR-α). Infatti in queste condizioni si manifesta inefficacia dell’imatinib.

– assenza di mutazioni KIT, PDGFR-α e b-RAF (GIST wild type) e presenza di mutazione SDH-B (subunità B della succinatodeidrogenasi), SDH-C, SDH-D, NF1 o sconosciute. Infatti, in questi casi vi è ridotta sensibilità all’imatinib.

– mutazioni nel gene per SDH-B, -C, –D (GIST familiari).

– elevato IGF-1 (insulin-like growth factor – 1), IGF-2, IGF1R.

Si osserva inoltre che i GIST gastrici hanno migliore prognosi di quelli localizzati in altre sedi del tratto intestinale. Mutazioni nell’esone 9 di KIT (10%) sono associate a maggior resistenza a imatinib rispetto a mutazioni nell’esone 11 e queste mutazioni sono più frequenti nei GIST del tenue rispetto ai GIST gastrici. Tuttavia, anche molti GIST del tenue presentano la più “benevola” mutazione nell’esone 11. Infatti, solo il 10% di tutti i GIST presenta mutazione nell’esone 9, mentre la mutazione nell’esone 11 si riscontra nel 70% dei GIST (Corless, 2010). I GIST in cui la mutazione KIT è una delezione nell’esone 9 sono più aggressivi di quelli in cui la mutazione nello stesso esone è puntiforme (interessante pochi codoni) (Lasota, 2006).

GIST aggressivi sono quelli di tipo familiare. Molto rari, a trasmissione autosomica dominante, esordiscono usualmente nelle primi quattro decadi di vita, presentano mutazione di KIT o di PDGFR-α e possibili mutazioni nel gene per la succinildeidrogenasi (SDH) B, C o D. Sono multipli, interessano lo stomaco e il tenue, si presentano a cellule fusate in continuità con noduli di iperplasia delle cellule di Cajal. Sono aggressivi indipendentemente dalla dimensione e dal numero di mitosi. Come sopra detto, si associano a discinesia intestinale, iperpigmentazione cutanea, nevi e urticaria pigmentosa, quest’ultima espressione di mastocitosi (Robson, 2004).

Anche i GIST pediatrici sono caratteristicamente aggressivi. Essi hanno tipicamente una localizzazione gastrica multicentrica con assenza di mutazioni KIT/PDGFR-α e più frequentemente sono riscontrati nel sesso femminile (Pappo, 2009). La triade di Carney è caratterizzata da tumori stromali gastrici, paraganglioma extrasurrenalico e condromi polmonari con esordio in età diverse (Zhang, 2010). L’esordio del primo tumore è in età giovanile, entro la III decade. Interessa il sesso femminile nell’80% dei casi. I GIST sono multifocali, se in sede gastrica. Sono assenti mutazioni KIT/PDGFR-α (GIST wild type). Questa caratteristica li rende poco responsive all’imatinib.

La crescita dei GIST è intramurale con estrinsecazione verso la cavità addominale, mentre la mucosa ne è improntata spesso tardivamente e può infine ulcerarsi. Questi tumori sono più frequentemente osservati tra i 50 e i 60 anni. Il quadro clinico dei GIST gastrici è dominato da dolore epigastrico, ematemesi, melena e anemia. Per la diagnosi preoperatoria sono utili TC addome, endoecografia e biopsie profonde per via endoscopica. La stadiazione è completata con TC torace. Tomograficamente il GIST appare come un nodulo sferico con superficie regolare, omogeneamente e intensamente contrastato nei casi in cui non supera i 5 centimetri di diametro. In fase tardiva si osserva un completo wash out. GIST di dimensioni maggiori presentano aree di necrosi. In alcuni voluminosi GIST è caratteristica la presenza di un’area di necrosi di forma semilunare o rotondeggiante.

Tab. 2 Classificazione TMN dei GIST (VII edizione, 2010)

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T            Dimensione del tumore

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T1             < = 2 cm

T2             > 2 – 5 cm

T3             > 5 – 10 cm

T4             > 10 cm

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N            Metastasi nei linfonodi regionali           

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NX             linfonodi regionali non valutabili

N0             assenza di metastasi nei linfonodi regionali

N1            presenza di metastasi nei linfonodi regionali

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M            Metastasi

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M0            assenza di metastasi

M1            presenza di metastasi

Fattori prognostici: sede, dimensione, indice mitotico (“basso” se < = 5 per 50 campi ad alto ingrandimento; “alto” se > 5 per 50 campi ad alto ingrandimento).

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Stadio TNM (Classificazione UICC, anno 2010)

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IA            T1 o T2            N0            M0                                    Basso indice mitotico

IB                  T3            N0            M0                                    Basso indice mitotico

II                   T1            N0            M0                                    Alto indice mitotico

.                    T2            N0            M0                                    Alto indice mitotico

.                    T4            N0            M0                                    Basso indice mitotico

IIIA              T3            N0            M0                                    Alto indice mitotico

IIIB              T4            N0            M0                                    Alto indice mitotico

IV     Qualsiasi T            N1           M0                                  Qualsiasi indice mitotico

.     Qualsiasi T            Qualsiasi N    M1                             Qualsiasi indice mitotico

Importanti elementi orientativi sull’aggressività tumorale sono le dimensioni del tumore e la conta mitotica (Miettinen, 2006). Anche la sede può essere orientativa in assenza di uno studio molecolare. Per esempio, complessivamente considerati, i GIST gastrici hanno migliore prognosi di quelli localizzati in altre sedi del tratto intestinale.

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Tab. 3 Fattori prognostici (Joensuu, 2012; De Matteo, 2009; Heinrich, 2008; Raut, 2006

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Gruppo     Dimensione       Conta mitotica              Percentuale di pazienti

.                                                   per 50 campi                  deceduti per metastasi

.                                                   ad alto ingrandim.

 

1                      < = 2 cm                        < = 5 (G1)                        nessuno

2                     > 2 cm                            < = 5 cm                            < = 5 1,9

3                     > 5 cm < = 10 cm           < = 5                                 3,6

3b                   > 10 cm                          < = 5                                 12

4                     < = 2 cm                           > 5 (G2)                           nessuno

5                     > 2 cm < = 5 cm              > 5                                   16

6                     > 5 cm < = 10 cm            > 5                                   55 (elevata)

6b                  > 10 cm                             > 5                                   86 (elevata)

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Il trattamento dei GIST dello stomaco consiste nell’escissione locale con due centimetri di mucosa normale circostante, qualora le sue dimensioni lo consentano. In termini prognostici la rottura della capsula in corso di intervento è un evento infausto. L’asportazione deve essere perciò effettuata con la massima cautela, evitando anche la biopsia della massa. In questa ottica l’approccio laparoscopico o robotico deve essere ben ponderato. E’ certamente opportuno effettuare una laparoscopia esplorativa, se nelle immagini tomografiche la neoformazione appare accessibile e asportabile con tecnica mini-invasiva, per esempio se è localizzata sulla parete anteriore e sulla grande curva dello stomaco. Effettuata l’esplorazione dell’area operativa, si deve essere certi di poter asportare la massa in condizione di perfetta integrità. Il pezzo operatorio deve essere estratto in borsa, per evitare disseminazioni tumorali. La gastrectomia è indicata in alternativa alla gastroresezione superiore nelle forme localizzate nei due terzi superiori dello stomaco, qualora non sia fattibile una “wedge resection”. La linfoadenectomia è inutile. Si consideri infatti che le metastasi linfonodali sono più tardive delle metastasi per via ematogena. La gastrectomia può essere una necessità in caso di tumori multicentrici nell’ambito di una sindrome di Carney.

In caso di positività microscopica sui margini del pezzo di resezione all’esame istologico definitivo vi è consenso sull’astensione dal reintervento (Linee guida NCCN, 2012).

La radioterapia è inefficace.

La chemioterapia consiste nell’utilizzo dell’imatinib ((Joensuu, 2001), farmaco che principalmente inibisce la tirosinachinasi KIT. I target dell’imatinib sono KIT, PDGFR-α, VEGFR. Il trattamento è iniziato dopo l’asportazione chirurgica in caso di elevato rischio di recidiva (De Matteo, 2009) ed è protratta alla dose di 400 mg die per tre anni (Le Cesne, 2009; Rankin, 2004; Joensuu, 2012). Il trattamento deve essere preceduto dall’analisi mutazionale sul gene PDGFR; infatti, se si riscontra la mutazione D842V, l’imatinib è inefficace. Appare prudente somministrare l’imatinib alla dose di 800 mg die nei casi con mutazione KIT nell’esone 9, essendo risultato tale dosaggio più efficace nei pazienti con tale mutazione e malattia avanzata. Nei casi in cui la terapia con imatinib è efficace, la resistenza tumorale al farmaco si manifesta nel 50% dei pazienti dopo due anni e successivamente nel 20% dei casi ogni anno (Sianesi, 2009). Non vi è consenso sul trattamento farmacologico dei GIST wild type, varietà di GIST poco sensibile all’imatinib.

Il trattamento preoperatorio con imatinib è indicato se si prevede di non poter asportare radicalmente il tumore (Eisenberg, 2009; Fiore, 2009; Mussi, 2010). L’escissione è effettuata quando si raggiunge la massima risposta tumorale, circa sei – dodici mesi dopo l’inizio del trattamento. Il chemioterapico è sospeso alcuni giorni prima dell’intervento e ripreso subito dopo la dimissione del paziente. Una valutazione con TC addome alcune settimane dopo l’inizio della terapia consente di individuare i pazienti che non rispondono, per avviarli tempestivamente all’intervento chirurgico di debulking. I segni di una risposta al chemioterapico sono una riduzione della massa tumorale o anche semplicemente una riduzione della densità della massa (Choi, 2007). L’alternativa alla TC è la PET–TC, tenendo presente che alcuni tumori stromali non captano il FDG. Non vi è alcuna evidenza che la PET–TC sia preferibile alla TC. Si è evidenziato che con la PET si può definire una prognosi migliore se il SUV è < = 2,5 dopo un mese di trattamento con imatinib.

Il trattamento della malattia metastatica consiste in prima linea nell’utilizzo di imatinib alla dose di 400 mg die senza interruzioni fino alla comparsa di resistenza, valutata clinicamente e con periodiche TC di controllo. Una dose maggiore (800 mg die) è utilizzata in casi che presentano una mutazione dell’esone 9 di KIT o una progressione di malattia (Debiec-Rychter, 2006). In caso di progressione di malattia la risposta all’aumento del dosaggio è transitoria, dell’ordine di 15 settimane (Sianesi, 2009).

In seconda linea è utilizzabile il sunitinib alla dose di 50 mg die in cicli di quattro settimane, seguiti da due settimane di sospensione, oppure alla dose di 37,5 mg die continuativamente (Demitri, 2006; George, 2009; linee guida AIOM, 2015).

In terza linea è utilizzabile il regorafenib (Demetri, 2008) in cicli di 160 mg die per tre settimane, seguite da una settimana di sospensione.

L’utilizzo di questi chemioterapici ha consentito di aumentare la sopravvivenza mediana da un anno a cinque anni dopo la diagnosi di malattia metastatica.

Il trattamento chirurgico dei GIST recidivi o metastatici è di limitata utilità. Pur mancando la dimostrazione di un effettivo beneficio in termini di sopravvivenza a lungo termine, appaiono ragionevoli le seguenti indicazioni:

– foci macroscopici resecabili dopo terapia inibitoria in assenza di foci non resecabili;

– foci macroscopici resecabili non più responsivi alla terapia medica coesistenti con foci non resecabili, responsivi.

– potenziale rischio di perforazione o emorragia in atto in relazione a una massa resecabile, se l’aspettativa di vita è accettabile in relazione alla presenza di eventuali altre localizzazioni tumorali.

Nei casi in cui sono effettuabili metastasectomie epatiche apparentemente radicali la sopravvivenza a 5 anni può raggiungere il 30% (De Matteo, 2006)

Il follow up è importante. Due anni dopo un trattamento chirurgico radicale l’80% dei pazienti presenta metastasi epatiche e/o peritoneali, qualora non sia effettuato o non sia effettuabile un trattamento con imatinib. Dunque, se non è fattibile un trattamento con imatinib, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio con TAC ogni tre mesi nei primi due anni e ogni sei mesi nei successivi tre anni. Se è fattibile il trattamento con imatinib, deve essere considerato che nei pazienti ad alto rischio il tasso di recidiva in corso di trattamento con imatinib è basso, ma aumenta significativamente nei due anni successivi alla sospensione del farmaco. Perciò, è proponibile un controllo tomografico dell’addome ogni sei mesi in corso di terapia, successivamente ogni tre mesi per due – tre anni e dopo questo periodo ogni sei mesi fino a dieci anni dopo la sospensione della terapia adiuvante. Nel caso di un tumore a basso rischio questi intervalli di tempo possono essere allargati; una possibile scelta è di eseguire una TC o una RMN addome ogni sei mesi per cinque anni dopo l’escissione completa (linee guida AIOM, 2015).

In corso di follow up può essere utile ricordare il fenomeno della pseudoprogressione, consistente nel lieve aumento volumetrico di una lesione, associato a una riduzione della densità, segno che in realtà si è ottenuta una citoriduzione. Un’altra forma di presentazione della pseudoprogressione consiste nell’apparente comparsa di una o più lesioni metastatiche nel fegato, in realtà presenti prima del trattamento, ma invisibili perché piccole e isodense rispetto al parenchima epatico anche dopo utilizzo del mezzo di contrasto (Maczuga, 2011). In altri casi si può giudicare erroneamente stazionaria la malattia, se si considera solo l’aspetto dimensionale delle lesioni. Per questo motivo è utile la seguente tabella, elaborata da Choi:

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Tab. 4 Risposta al trattamento secondo Choi.

Regressione completa

Regressione parziale

Malattia stazionaria

Progressione

RC – Scomparsa di tutti i noti foci di malattia e assenza di nuove lesioni.

RP – Riduzione della taglia delle lesioni di almeno il 10% o riduzione del precedente incremento contrastografico = > 15%.

MS – Dimensioni e contrasto delle lesioni che non soddisfano i criteri di progressione o regressione.

P – Aumento della taglia della lesione di almeno il 10% senza riduzione contrastografica, comparsa di una nuova lesione o area di incremento contrastografico senza altre riduzioni contrastografiche all’interno della nota lesione.

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Si riporta infine una sintesi sulle caratteristiche dei GIST gastrici:

– Complessivamente considerati, i GIST gastrici hanno migliore prognosi di quelli localizzati in altre sedi del tratto intestinale.

– I GIST gastrici in cui la mutazione KIT è una delezione sono più aggressivi di quelli in cui la mutazione è puntiforme (interessante pochi codoni).

– Mutazioni nell’esone 9 di KIT (10%) sono associate a maggior resistenza a imatinib rispetto a mutazioni nell’esone 11 e queste mutazioni sono più frequenti nei GIST del tenue rispetto ai GIST gastrici.

– La mutazione di PDGFR-α è caratteristica dei GIST gastrici epiteloidi.

– La triade di Carney è caratterizzata da tumori stromali gastrici multicentrici, paraganglioma e condromi polmonari con esordio in età diverse (il primo tumore esordisce entro la III decade di vita) (Zhang, 2010).

– I GIST pediatrici hanno tipicamente una localizzazione gastrica multicentrica, non presentano mutazioni KIT/PDGFR-α (wild type) e più frequentemente sono riscontrati nel sesso femminile (Pappo, 2009).

 

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