di Enrico Ganz
La sindrome da agastria è un insieme di sintomi che possono manifestarsi dopo una gastrectomia, in particolare quando è utilizzata l’esofago-digiunoplastica in omega (fig. 1).
I principali elementi fisiopatologici che sottendono la sindrome da agastria, osservata dopo esofago-digiunoplastica in omega, sono
– riflusso bilio-pancreatico in esofago,
– perdita del serbatoio gastrico, della secrezione acida e della produzione di fattore intrinseco,
– stasi dei secreti bilio-pancreatici,
– riduzione del mixing bilio-pancreatico,
– aumento della velocità di transito intestinale,
– proliferazione batterica intestinale.
L’esofago-digiunoplastica in omega e in particolare l’esofago-duodenostomia hanno un’elevata incidenza di riflussi esofagei ed esofagite, con conseguente disfagia e pirosi (Lahey, 1950; Aanesen, 1953; Doubilet, 1954; Kelly, 1954; Marshall, 1954; Fretheim, 1955; Nakayama, 1956; Polak, 1956), che limitano severamente l’apporto alimentare giornaliero (West, 1952; Doubilet, 1954; Kelly, 1954; Mc Corkle, 1954; Smith, 1954; Moreno, 1956; Polak, 1956; Scott, 1956). La perdita di peso ne è una conseguenza e può essere particolarmente cospicua dopo esofago-digiunoplastica in omega in caso di stasi di secreti nell’ansa cieca (fig. 1). Tuttavia, anche altri tipi di ricostruzione sono inevitabilmente associati ad alterazioni della fisiologia intestinale. Infatti, nessuna ricostruzione è in grado di compensare contemporaneamente la perdita del serbatoio gastrico e delle cellule secernenti fattore intrinseco, la sezione dei nervi vaghi, l’esclusione del transito duodenale e la perdita dei fisiologici meccanismi antireflusso. Ne consegue che per ogni ricostruzione potrebbe essere definita una specifica sindrome da agastria.
L’entità e la varietà dei sintomi sono correlate non solo al tipo della ricostruzione, ma anche alle caratteristiche della ricostruzione nel singolo caso: per esempio, un’eccessiva lunghezza dell’ansa afferente in un’esofago-digiunoplastica in omega aumenta il rischio di sindrome dell’ansa cieca. Inoltre l’entità della sintomatologia è correlata anche alla qualità e alla quantità dell’alimentazione, al tempo trascorso dall’intervento e a fattori costituzionali. La sintomatologia correlata alla perdita del serbatoio gastrico tende a ridursi gradualmente nell’arco dei primi due anni successivi all’intervento.
Fig. 1
Esofago-digiunoplastica in omega; sindrome dell’ansa cieca
Nella sua completa espressione la sindrome da agastria comprende:
– precoce senso di sazietà, conseguente alla perdita del serbatoio gastrico;
– dolore epigastrico da distensione intestinale durante il pasto;
– dolore epigastrico o retrosternale continuo da esofagite, secondaria a riflusso di secreto bilio-pancreatico (Wickbom, 1974);
– riduzione del quantitativo di cibo assunto (Engel, 1945; Braga, 1990), conseguente principalmente al dolore da esofagite o da distensione intestinale;
– diarrea.
Nei primi mesi dopo l’intervento la diarrea è una sequela frequente, principalmente secondaria alla perdita dell’innervazione vagale dell’intestino. In caso di persistenza ne può essere causa una proliferazione batterica abnorme nelle anse digiunali, mancando l’azione battericida del succo gastrico acido. Il malassorbimento e la diarrea da batteri sono particolarmente importanti con la digiunoplastica in omega, che non consente un adeguato drenaggio dei secreti bilio-pancreatici (sindrome dell’ansa cieca, fig.1) (Goldstein, 1971).
– steatorrea.
Eccetto che nei casi di sindrome dell’ansa cieca, la steatorrea è modesta: 10% – 20% dei lipidi introdotti con l’alimentazione (Brägelmann, 1996). E’ causata da una difettosa miscelazione (mixing) di secreto bilio-pancreatico con le sostanze alimentari.
– anemia ipocromica sideropenica.
Una iposideremia si osserva principalmente nelle ricostruzioni che non ricanalizzano il duodeno ( Tomoda, 1954; Schwarz, 1996). Infatti, il ferro, pur assorbito dal duodeno e dal digiuno, è principalmente ceduto al plasma dal duodeno.
– anemia megaloblastica da deficit di vitamina B12.
L’ipovitaminosi B12 è secondaria all’assenza di fattore intrinseco, glicoproteina, secreta dalla mucosa gastrica, che lega nel duodeno, trasporta nel digiuno e cede agli enterociti nell’ileo la vitamina, previo legame con un recettore di membrana. Le riserve epatiche di vitamina B12 sono sufficienti per alcuni anni. Dopo 2-3 anni compaiono le prime alterazioni della serie rossa nel sangue: poichilocitosi (alterazioni della forma), anisocitosi (variazioni di dimensione), policromasia, frammentazione di eritrociti, corpi di Howell Jolly, anelli di Cabot, eritroblastosi, granulociti immaturi; segue l’anemia uno o due anni più tardi (Paulson, 1954; Tomoda, 1954; Welbourn, 1956). Circa sette anni dopo la gastrectomia, in assenza di trattamento, le alterazioni morfologiche diventano osservabili anche a livello midollare, dove si manifesta anche iperplasia eritroide. Questo fenomeno sarebbe dovuto a una riduzione della sintesi di DNA secondaria a un’alterazione del metabolismo dei folati in una tappa caratterizzata da una metilazione mediata dalla metilcobalamina, coenzima della vitamina B12.
Fig. 2
Reazioni catalizzate dai coenzimi della vitamina B12: metilcobalamina e metilmalonil CoA isomerasi
L’ipovitaminosi B12 può causare anche manifestazioni neurologiche, ma esse sono rare, poiché frequentemente si manifestano più precocemente i sintomi dell’anemia, che conducono alla diagnosi e alla correzione del deficit vitaminico. Tuttavia, in alcuni casi le manifestazioni neurologiche precedono le alterazioni ematologiche. I sintomi comprendono parestesie alle estremità, astenia e più tardivamente atassia. Essi sono conseguenti alla demielinizzazione dei nervi periferici e dei cordoni posteriori e laterali del midollo spinale. A questo fenomeno potrebbe contribuire sia la riduzione della sintesi di metionina, substrato per la sintesi di colina, che è utilizzata per la sintesi dei fosfolipidi, sia un’alterazione della sintesi dei lipidi dal propionil CoA e dal metilmalonil CoA. Infatti questi composti sono normalmente convertiti tramite l’adenosilcobalamina, coenzima della vitamina B12, a succinil CoA, utilizzato per la sintesi dei lipidi neuronali (fig. 2).
Nel gastrectomizzato l’ipovitaminosi B12 può essere evitata solo con somministrazioni parenterali a bassi dosaggi o enterali ad elevati dosaggi di vitamina B12. Un quadro di anemia macrocitica conclamato regredisce circa due settimane dopo la somministrazione giornaliera di vitamina B12.
– tolleranza patologica al glucosio.
Nel gastrectomizzato, dopo un pasto, si osserva precoce iperglicemia seguita da ipersecrezione di insulina con conseguente ipoglicemia.
– calo ponderale.
Esso ammonta a circa il 15% del peso corporeo un anno dopo la gastrectomia. Ne è causa principale la riduzione dell’intake calorico alimentare (Braga, 1990) secondario alla sintomatologia correlata ai pasti. In altri casi ne è responsabile l’evoluzione del processo neoplastico o il malassorbimento. Il malassorbimento può essere importante nella digiunoplastica in omega, quando si verifica un inadeguato drenaggio del secreto bilio-pancreatico (fig. 1). Nei secreti stagnanti si osserva un’imponente proliferazione di batteri che metabolizzano glucidi, protidi e lipidi, sottraendoli all’ospite. Inoltre vari microorganismi idrolizzano i sali biliari coniugati con conseguente difettosa formazione di micelle, mediatrici dell’assorbimento lipidico (Hill, 1968; Tabaqchali, 1970). Il malassorbimento che ne deriva si esprime clinicamente con profusa diarrea e marcato calo ponderale (sindrome dell’ansa cieca).
– Demineralizzazione ossea e aumentato rischio di fratture ossee, conseguente al malassorbimento di vitamina D.
– Dumping syndrome.
In alcuni pazienti si osserva circa mezz’ora dopo i pasti una sindrome sottesa da alterazioni vasomotorie e da variazioni glicemiche: cardiopalmo, tachicardia, angoscia, spiccata riduzione della pressione arteriosa diastolica, iperglicemia precoce seguita da iperinsulinemia ed ipoglicemia. La sindrome è causata da un ingresso rapido di materiale alimentare nell’intestino. La distensione del digiuno o del duodeno e il richiamo nel lume intestinale di acqua lungo il gradiente di osmolarità causano, nel primo caso per via nervosa riflessa, nel secondo caso per riduzione del volume plasmatico, un’importante episodio ipotensivo. Nel gastrectomizzato con dumping il tempo di transito intestinale è 30 – 80 minuti più breve che negli individui senza dumping in conseguenza del maggior contenuto intestinale di acqua e ne può derivare diarrea. Inoltre il rapido assorbimento di glucidi nel digiuno determina iperglicemia e ipoglicemia reattiva. Ipoglicemia, ipovolemia e conseguente reazione catecolaminica sono gli elementi fisiopatologici noti della sindrome. L’entità della sintomatologia è condizionata dalle abitudini dietetiche: il frazionamento dei pasti, l’eliminazione di sostanze irritanti – come alcool e sostanze pepate – e la riduzione di alimenti che aumentano l’osmolarità – come gli zuccheri semplici – possono ridurre significativamente la sintomatologia (Woodwart, 1960; Sullivan, 1966).
Consigli dietetici
Il paziente sottoposto a gastrectomia deve essere informato sull’opportunità di effettuare pasti piccoli e frequenti, consumati lentamente. Si riduce in tal modo l’entità del dolore da distensione intestinale prodotta dal cibo. Sono sconsigliati l’alcool e cibi piccanti o con elevato contenuto di zuccheri semplici, possibili cause di dumping. Si spiegherà inoltre che potrebbero essere poco tollerati il latte e i suoi derivati, ma sarà soprattutto il paziente ad apprendere la personale tollerabilità dei cibi.
Può essere utile informare il paziente sul suo approssimativo futuro consumo energetico giornaliero. Esso è calcolato con la formula di Harris-Benedict, considerando il peso corporeo e l’attività che sarà svolta nel periodo di convalescenza. Questo dato e una lista di alimenti con l’indicazione del contenuto calorico e proteico saranno di guida per la formulazione giornaliera di un menù nutrizionalmente adeguato. Preparati iperproteici e ipercalorici come Forticreme Complete o Fortimel sono eventualmente consigliati, se vi è una modesta ipoalbuminemia. Un ulteriore apporto calorico può essere fornito dagli acidi grassi a media catena. Settimanalmente il paziente segnerà su una scheda il suo peso corporeo e in caso di calo ponderale progressivo contatterà il medico o il dietista dell’ospedale per una definizione del problema.
Terapia farmacologica a domicilio
E’ raccomandabile la somministrazione di vitamina B12 (cianocobalamina) 1 mg im ogni mese, per prevenire l’anemia megaloblastica. Alcuni medici preferiscono subordinare la somministrazione parenterale di vitamina B12 al suo periodico dosaggio sierico. Una cianocobalaminemia inferiore a 150 ng/L è segno di una carenza vitaminica, per la quale è indicata l’integrazione. L’anemia megaloblastica si manifesta tre – quattro anni dopo una gastrectomia in assenza di supplementazione parenterale. In caso di abuso alcolico è raccomandata l’astensione dall’alcool e la dieta è supplementata con vitamina B1. Infatti, dopo gastrectomia e abuso di alcolici può manifestarsi encefalopatia di Wernicke da ipovitaminosi B1 (Arai, 1997).
Nel corso dei primi mesi dopo l’intervento un’ipopotassiemia lieve (3,0 – 3,3 mEq/L) è comune e dev’essere corretta con sali di potassio per os, per esempio cloruro di potassio 1200-1800 mg/die frazionati in dosi di 600 mg in assenza di controindicazioni all’utilizzo del cloruro, quale un’acidosi ipercloremica, sospettabile in caso di uretero-sigmoidostomia. In questo caso si utilizzerà il bicarbonato di potassio.
Le modifiche del metabolismo osseo e della densità minerale ossea non sono rilevanti (Liedman, 2000). Comunque, nel gastrectomizzato l’assorbimento di vitamina D è ridotto e una modesta ipocalcemia è talora rilevata. E’ dunque utile valutare nella donna al di sopra dei 55 anni la densità minerale ossea dello scheletro con metodo DEXA e, se essa è ridotta, integrare la dieta con calcitriolo 0,25 microg ogni 12 ore e gluconato o carbonato di calcio 1 g ogni 24 ore. In caso di severa osteoporosi la terapia è completata con un difosfonato: per esempio alendronato di sodio 70 mg os/settimana. Il farmaco è disponibile in compresse, che devono essere assunte al mattino almeno mezz’ora prima dei pasti con abbondante acqua, per evitare il richio di ulcerazione della mucosa esofagea.
In caso di anemia microcitica sono consigliati preparati di ferro, per esempio 300 mg di solfato ferroso/die, con rivalutazione mensile di emocromo e sideremia. Se il ferro per os non è tollerato, si effettuano ambulatorialmente infusioni giornaliere ev di gluconato ferrico. La quantità complessiva consigliata di ferro ev è data dalla formula
0,66 x peso corporeo in Kg x [100 – (Hb x 100/14,8)]
ed è suddivisa in frazioni giornaliere non superiori a 300 mg/die (gluconato ferrico).
Trattamento dei riflussi biliari
Riflussi biliari frequenti conseguono alla scelta di una ricostruzione priva di meccanismo antiriflusso o con un tratto antiriflusso eccessivamente corto. Le secrezioni bilio-pancreatiche causano esofagite, segnalata da odinofagia e da dolore retrosternale. Purtroppo il trattamento medico dell’esofagite da riflusso alcalino è di limitata efficacia e può contare solo sul sucralfato. Esso aderisce alla mucosa esofagea, in particolare sulle aree di erosione, formando una pellicola che ne impedisce il contatto con la bile. E’ somministrato alla dose di 2 g dopo i pasti principali e prima di coricarsi. Il decubito in posizione semiassisa durante le ore notturne è di qualche beneficio. L’unico trattamento risolutivo è chirurgico, ma non sempre fattibile, per le condizioni del paziente, o consigliabile, per gli esiti aderenziali del primo intervento. Prima di tentare di risolvere il riflusso chirurgicamente, si valuterà dunque accuratamente l’entità del problema in base ai sintomi e al quadro endoscopico ed istologico della mucosa esofagea. I rilievi istologici sono graduabili come segue:
1 Normale
2 Iperplasia delle cellule basali
3 Infiltrazione di neutrofili ed eosinofili nella tonaca propria
4 Fibrosi, metaplasia
Se si rileva dolore retrosternale ma non vi sono segni di esofagite, si deve considerare l’eziologia cardiaca o patologie mediastiniche. Se è presente odinofagia senza segni di esofagite è ipotizzabile una discinesia dell’esofago. Se oltre ai sintomi vi è evidenza endoscopica di esofagite erosiva ed evidenza istologica di infiltrazione neutrofila ed eosinofila nella tonaca propria, deve essere valutata la fattibilità di un intervento antiriflusso con lo scopo di alleviare i sintomi ed evitare che la flogosi cronica induca la formazione di stenosi e/o di metaplasia esofagea. Quindi, in caso di Roux sarà necessario distalizzare l’anastomosi digiuno-digiunale. Più complesso il rimedio chirurgico in caso di digiuno-interposizione: sarà necessario smontare le anastomosi digiuno-duodenale e digiuno-digiunale, per ristabilire la continuità digestiva, ricalcando lo schema della Roux (fig. 3.a). La conversione di un’EDP in omega a EDP in Y è illustrata in fig. 3.b.
Se le sequele del riflusso biliare consistono in una stenosi esofagea associata a disfagia o in una metaplasia esofagea o in una displasia esofagea lieve o grave, è indicato l’intervento chirurgico per la correzione del riflusso. Prima dell’intervento la stenosi è dilatata endoscopicamente e, se è presente mucosa esofagea metaplasica o displasica, deve essere esclusa la presenza di un carcinoma microinvasivo. Ciò può essere facilitato da un elevato numero di biopsie endoscopiche ottenute con una pinza da 9 mm. Seguono numerose sezioni seriate su ciascuna biopsia per lo studio istologico (Levine, 1993). Dopo il trattamento chirurgico si provvederà ad asportare endoscopicamente la mucosa metaplasica. Tra le varie tecniche ablative endoscopiche si ricorda la mucosectomia e l’ablazione termica, che può essere effettuata con elettrocoagulazione, con neodimium YAG laser a 10 Watt (Jarmo, 1998) o con laser a CO2 o ad argon. Tra queste possibilità il laser ad argon ha penetrazione più superficiale con minori rischi. Infine, la terapia fotodinamica utilizza una radiazione ottica di determinata lunghezza d’onda, per attivare una sostanza porfirinica fotosensibilizzante, precedentemente somministrata. In questo caso la necrosi tessutale è causata dai radicali liberi. Concluso il trattamento, è effettuato un controllo endoscopico dopo sei mesi.
Fig. 3a
Conversione da digiunointerposizione a EDP in Y
Fig. 3b
Conversione da EDP in omega a EDP in Y
Un carcinoma microinvasivo su metaplasia esige una procedura assai più complessa per via addominale e toracotomica sinistra: è resecato il terzo inferiore dell’esofago e la ricostruzione potrebbe richiedere l’interposizione tra esofago e duodeno di un segmento di colon peduncolizzato sull’arteria colica sinistra.
Trattamento della disfagia e dei rigurgiti
Rigurgiti associati a disfagia senza riflussi biliari sono causati da una stenosi dell’anastomosi esofago-digiunale conseguente a un’esuberante cicatrizzazione della sutura. Questo fenomeno si manifesta nei primi mesi dopo l’intervento ed è più frequente se l’anastomosi è confezionata con suturatrice meccanica (Beitler, 1998). Cause meno comuni di rigurgiti con disfagia sono la stenosi cicatriziale dell’orifizio esofageo del diaframma in caso di esofagoplastica intratoracica e la compressione dell’esofago determinata da una linfoadenopatia para-aortica (Nissen, 1976). Il trattamento delle stenosi cicatriziali consiste in dilatazioni con sonde di Savary introdotte per via endoscopica. Si inizia con una sonda di calibro poco superiore a quello della stenosi. Durante ogni seduta si utilizzano tre sonde: la prima di diametro corrispondente a quello dell’ultima sonda utilizzata nella seduta precedente; si prosegue quindi la dilatazione con sonde di calibro crescente, ciascuna di 2 Fr superiore alla precedente (Bonavina, 1999). Questa modalità di trattamento è generalmente risolutiva.
Rigurgiti non associati a disfagia si verificano in caso di ingestione troppo rapida di cibo o se il meccanismo antiriflusso è inefficace. Importanti rigurgiti si verificavano in passato per stasi di materiale alimentare nelle ampie tasche digiunali, che erano confezionate con l’illusorio scopo di ottenere un neostomaco.
Trattamento della diarrea
La diarrea che compare alla ripresa dell’alimentazione dopo l’intervento è frequentemente causata dalla denervazione vagale ed è trattata con loperamide (fino a 8 mg/die), per rallentare il transito intestinale fino alla fisiologica normalizzazione della peristalsi, che si verifica alcuni mesi dopo la vagotomia. Se la diarrea persiste, il calcolo del coefficiente di assorbimento:
[(lipidi ingeriti – lipidi eliminati):(lipidi ingeriti)] x 100
consente di proseguire nello studio eziopatogenetico. Il dosaggio dei lipidi fecali è preceduto da una dieta iperlipidica (1g di lipidi/Kg massa corporea) per tre giorni. Dopo questo carico lipidico in un individuo normale il valore dei lipidi fecali non supera i 6 g/24 h e il coefficiente di assorbimento non è inferiore al 95%. Una perdita del 10-15% dei lipidi ingeriti è normale nel gastrectomizzato, mentre perdite superiori al 20% possono essere sintomatiche. Una diarrea con importante componente lipidica è trattata con loperamide, che riduce la velocità del transito intestinale, e con dieta ipolipidica integrata da trigliceridi a media catena. La somministrazione di enzimi pancreatici non sembra utile (Bragelmann, 1999), se non è determinata in modo specifico da un’insufficienza pancreatica. Questa condizione può essere indagata con il dosaggio dell’elastasi-1 fecale con metodo ELISA. E’ opportuno somministrare un trattamento antibiotico per os a breve termine. Teoricamente la disinfezione del tratto intestinale dovrebbe migliorare l’assorbimento lipidico. Infatti, dopo gastrectomia vi è aumento della concentrazione batterica digiunale e vari tipi di batteri sono in grado di deconiugare i sali biliari, compromettendo la formazione di micelle, mediatrici del trasporto dei lipidi idrolizzati attraverso la parete intestinale. Tuttavia, com’è noto, deve essere evitata una prolungata somministrazione di antibiotici, che selezionano ceppi patogeni.
Un’insorgenza tardiva della diarrea orienta a un’eziologia infettiva; utili i concentrati di Saccharomices boulardii o di Bacillus subtilis antibiotico-resistenti associati per 7-10 giorni a rifaximina 400 mg x 2/die o paramomicina 500 mg x 3/die e a metronidazolo 500 mg x 3/die per os. Inoltre, può essere provata l’efficacia della diosmectite alla dose di 3 grammi ogni otto ore.
Al fine di ottenere tutti i dati utili per l’inquadramento eziopatogenetico della diarrea, potranno essere considerati gli ulteriori seguenti accertamenti:
# esami emato-chimici: emocromo con formula, VES, PCR, ferritina, sideremia; bilirubina diretta e indiretta, AST, ALT, gamma GT, fosfatasi alcalina, LDH; Ca++, Na+, K+, creatinina, urea, proteine totali, albumina, prealbumina, elettroforesi.
# Ac IgA anti-endomisio e IgA anti-transglutaminasi sieriche;
# ANCA (AC anti-citoplasma dei neutrofili), ASCA (Ac anti-Saccharomyces cerevisiae) sierici;
# calprotectina fecale: proteina citoplasmatica dei granulociti neutrofili; è indice aspecifico di infiammazione intestinale, orientativa per la definizione di malattia infiammatoria cronica dell’intestino.
# Coprocoltura per Campylobacter, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolitycus, Salmonella, Yersinia, Adenovirus, Rotavirus, Giardia, Amoeba;
# ricerca della tossina del Clostridium difficile nelle feci in caso di antibioticoterapia prolungata.
# Ecografia per anse.
Controllo del calo ponderale
Dopo una corretta ricostruzione secondo Roux la più cospicua perdita di peso si verifica durante i primi sei mesi ed è di circa dieci Kg; successivamente il peso si stabilizza. Circa il 90% della massa persa è di natura lipidica. L’acqua corporea totale e il rapporto tra acqua intracellulare ed extracellulare non si modificano. Un marcato calo ponderale, soprattutto se associato ad anoressia, orienta alla ricerca di una recidiva con TC addominale, ecografia epatica ed RX torace. Se la malnutrizione è associata a disfagia è essenziale l’esplorazione endoscopica per ricercare una recidiva neoplastica, un’esofagite o una stenosi dell’anastomosi esofagea. L’esofagoscopia è seguita, in caso di negatività, da uno studio della motilità intestinale con una cineradiografia con pasto opaco per ricercare una discinesia del primo tratto intestinale. Altre possibili cause di malnutrizione sono la depressione, errori nutrizionali e steatorrea. E’ necessario calcolare il fabbisogno energetico giornaliero e informarsi sull’apporto calorico giornaliero: se esso è inferiore al fabbisogno energetico bisogna individuare il motivo che lo limita, cioè una sintomatologia digestiva (diarrea, pirosi retrosternale, dumping, senso di pienezza epigastrica), uno stato neoplastico o uno stato depressivo, che necessita di supporto psicoterapeutico. Se l’apporto calorico giornaliero è adeguato, può essere calcolata la percentuale di lipidi escreti, per identificare una steatorrea, Se essa è significativa (percentuale di lipidi escreti > 20%), è utile un breve ciclo di antibioticoterapia, nell’ipotesi che il malassorbimento lipidico sia sostenuto da un’eccessiva crescita batterica intestinale. Per ulteriori dettagli relativi al trattamento della steatorrea si rimanda al paragrafo precedente.
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