INDICAZIONI ALLA GASTRECTOMIA: GASTRINOMA

Il gastrinoma è un raro tumore secernente gastrina, che origina da cellule neuroendocrine. L’incidenza è di 0,5-2 casi/milione di individui in una popolazione/anno (Jensen, 2012). Il gastrinoma è sporadico in circa il 75% dei casi; nel 25% dei casi è associato alla sindrome MEN1 (Norton, 1999). Macroscopicamente appare in forma di nodulo. Istologicamente è costituito da travate di cellule contenenti granuli argirofili ed elettrondensi. Il 60% dei gastrinomi è localizzato nel pancreas, il 40% nel duodeno; occasionalmente sono riscontrati nell’antro gastrico (Modlin, 2008), nei linfonodi peripancreatici (Arnold, 1994; Dralle, 2018), nel digiuno (Wang, 2015), nel fegato o nella parete dei dotti biliari (Norton, 2018). Al momento della diagnosi questo tumore presenta dimensioni mediamente maggiori nel pancreas (3,8 cm) che nel duodeno (0,9 cm) (Jensen, 2012; Zogakis, 2003). Nel pancreas è localizzato quasi esclusivamente in sede cefalica; nel duodeno è più frequente in regione bulbare. Nei pazienti affetti da sindrome MEN1 il gastrinoma è frequentemente multiplo. In una casistica di 65 pazienti con gastrinoma duodenale nel 54% dei casi erano presenti metastasi linfonodali, nell’8% dei casi metastasi epatiche (Thom, 1991). Le metastasi raggiungono inizialmente i linfonodi peripancreatici; seguono le metastasi epatiche. Le metastasi sono più frequenti nel caso di gastrinoma pancreatico.

La sintomatologia è dominata da importante diarrea, esofagite e ulcere peptiche gastriche, duodenali e digiunali, (sindrome di Zollinger Ellison) (Norton-Foster, 2018; Roy, 2000). Il comune fattore causale di queste manifestazioni è l’ipersecrezione gastrica mediata da elevati livelli plasmatici di gastrina, prodotta dal tumore.

Importante fattore di rischio è la sindrome MEN1, in cui un gastrinoma si manifesta nel 50-60% dei casi. Nel 20-25% dei casi il gastrinoma è associato a questa sindrome (Alexakis, 2004).

 

La MEN1 è una malattia autosomica dominante caratterizzata da un difetto genetico nel gene soppressore MEN1, localizzato nel braccio lungo del cromosoma 11. Le neoplasie derivano da mutazione secondaria sull’allele normale (Thakker, 2012). L’iperparatiroidismo è la prima e più comune manifestazione della MEN1. All’età di 40 anni ne è affetto il 90% dei pazienti. E’ associato a iperplasia delle paratiroidi, ma una o più ghiandole possono essere normali. Nella MEN1 sono anche comuni i tumori endocrini del pancreas: multicentrici (Jensen, 2008), a lento accrescimento, in forma di adenomi o di carcinomi. Il più comune è il gastrinoma, che in almeno il 90% dei casi è localizzato nella parete duodenale (Northon, 2018), è piccolo (< 0,5 cm) ed è associato frequentemente a metastasi nei linfonodi peripancreatici e periduodenali. Segue l’insulinoma, che nel 5% dei casi è maligno. Più rari i glucagonomi, VIPomi (sdr di Verner Morrison) e PPomi (Farndon, 1997). Completano il quadro patologico della MEN1 gli adenomi ipofisari: prolattinomi e, più rari, gli adenomi secernenti GH. Questi tumori si manifestano più spesso nella IV decade, possono comprimere il chiasma ottico e recidivano spesso dopo l’asportazione.

 

Diagnosi

I parametri orientativi per la diagnosi di gastrinoma sono una gastrinemia > 100-150 pg/ml, un pH gastrico < 2 e una secrezione gastrica acida basale > 15 mEq/ora o, in caso di vagotomia, > 5 mEq/ora (Farndon, 1997).

Tale dato orienta ad escludere il feocromocitoma o l’acloridria secondaria ad anemia perniciosa, ulcera gastrica o gastrite atrofica come cause di ipergastrinemia.

Rimane la diagnosi differenziale con:

– ipercalcemia (può coesistere in caso di MEN I);

– iperplasia delle cellule G;

– antro gastrico ritenuto dopo gastroresezione;

– ostruzione pilorica;

– sindrome da intestino corto;

– insufficienza renale.

Le ultime quattro condizioni sono facilmente individuabili.

Se la calcemia è nella norma e la gastrina sierica a digiuno > 1000 pg/ml ci si orienterà senz’altro alla diagnosi di gastrinoma. Tuttavia, se la gastrinemia è compresa tra 100 e 1000 pg/ml sono necessarie ulteriori indagini per distinguere il gastrinoma dall’iperplasia delle cellule G:

– test provocativo: 12 ore di digiuno e prelievo 0, 5, 10 e 15 min dopo iniezione di secretina 2 U/Kg ev. Si rileverà un aumento di almeno 200 pg/ml sopra il valore basale in caso di gastrinoma; scarsa risposta in caso di iperplasia delle cellule G (Norton, 1994). In alternativa, al fine di migliorare la sensibilità del test fino a un valore del 94% e della sensibilità al 100% può essere somministrata secretina 0,4 ug/Kg sc; il valore soglia della gastrinemia è in questo caso 120 pg/ml (Metz, 2008).

In caso di test di stimolo con pasto standard, al contrario, la gastrina raddoppia in caso di iperplasia delle cellule G, ma resta inalterata in caso di gastrinoma.

Le  tradizionali indagini radiologiche non sono frequentemente sufficienti per la localizzazione di un gastrinoma: l’ecografia ha una sensibilità del 20%, la TC con mdc ha una sensibilità del 50% sia per il tumore, sia per le metastasi epatiche (Wank, 1987), e la RM è migliore della TC solo nelle immagini T2 e con gadolinio ((Semelka, 1993), per individuare le metastasi epatiche.

Sono state perciò sviluppate altre tecniche diagnostiche. L’ecoendoscopica ha una sensibilità dell’85% (Thompson, 1994). La scintigrafia con 111In coniugato ad octreotide ha una sensibilità dell’80% (Schirmer, 1995). Falsi negativi si osservano per varianti molecolari del recettore per la somatostatina espresso dalle cellule neoplastiche, che non legano il tracciante.

La 68Ga DOTA peptide PET/TC offre opportunità diagnostiche interessanti. Per esempio, in un’iniziale esperienza la 68Ga-DOTANOC PET/TC ha ottenuto una percentuale di rilevazione del 68% e il suo utilizzo è sembrato interessante in associazione alla TC. Infatti, in un gruppo di pazienti con TC negativa questo esame ha consentito di rilevare un gastrinoma nel 36% dei casi; nel gruppo di pazienti con TC sospetta, la percentuale di rilevamento è stata del 93% (Naswa, 2013). In una meta-analisi di 22 studi la 68Ga DOTA peptide PET/TC ha ottenuto una sensibilità del 93% e una specificità del 95% per la diagnosi di tumore neuroendocrino (Geijer, 2013).

Raggiunge una sensibilità del 90 – 100% il cateterismo arterioso selettivo dell’arteria splenica, mesenterica superiore e gastro-duodenale, seguito da iniezione di secretina e calcio e prelievo da vena periferica per dosaggio della gastrina; l’esame è completato da un’arteriografia con proiezioni multiple, per evitare la sovrapposizione di strutture ossee sull’eventuale ipervascolarizzata lesione (Imamura, 1993). Questo esame è indaginoso e invasivo; perciò, attualmente è meglio sostituito da TC e 68Ga DOTA peptide PET/TC.

La laparoscopia esplorativa con ultrasonografia intraoperatoria è un’altra possibilità diagnostica, come pure la più tradizionale laparotomia esplorativa. E’ fondamentale un’accurata esplorazione del “triangolo del gastrinoma”, un’area in cui si trova l’80% dei gastrinomi: è compresa tra istmo del pancreas medialmente, giunzione cistico-coledococica superiormente, seconda e terza porzione duodenale lateralmente e inferiormente (Stabile, 1984). Si ricercheranno i gastrinomi pancreatici con ecografia e quelli duodenali per transilluminazione tramite endoscopio posizionato nel duodeno (Frucht, 1990) ed eventualmente con palpazione della mucosa duodenale tramite duodenotomia per via laparotomica. Sono infine utili prelievi di linfonodi regionali; infatti sono noti rarissimi casi di gastrinoma primitivo dei linfonodi peripancreatici, dove sono talora presenti normali cellule neuroendocrine.

Terapia

Le possibilità chirurgiche variano in rapporto alla sede e alle dimensioni del tumore: enucleazione con guida ecografica, per evitare lesioni del dotto pancreatico; resezione duodenale; ampie resezioni pancreatiche, indicate in caso di MEN1 per la multicentricità e la metacronicità dei tumori neuroendocrini (duodeno-cefalopancreasectomia, pancreasectomia sinistra, duodeno-pancreasectomia totale). Il timing del trattamento chirurgico in caso di gastrinoma associato a MEN1 non è chiaramente definito, essendovi orientamenti per un approccio chirurgico in caso di gastrinoma > 2 cm e orientamenti al trattamento chirurgico non appena sia ottenuta una diagnosi di gastrinoma indipendentemente dalla sua dimensione (Shao, 2019). Si deve considerare il manifestarsi di tumori metacroni nella MEN1, ma non è univocamente definibile se sia più opportuno effettuare ampi interventi demolitivi, che coinvolgono il pancreas e il duodeno, compromettendo significativamente la qualità di vita con mortalità postoperatoria non trascurabile, o intervenire in modo mirato con tumorectomia secondo necessità in corso di follow up (Doi, 2015; Jensen, 2012; Norton-Foster, 2018; Norton-Krampitz, 2018; Tonelli, 2006).

Nel caso dei rari gastrinomi in sede gastrica è opportuno tentare in prima linea la resezione endoscopica (Li, 2012), ma è da considerare la possibilità che residuino metastasi linfonodali; non vi sono chiari criteri per orientarsi al trattamento chirurgico, piuttosto che endoscopico.  Si deve considerare che la linfoadenectomia regionale è considerata utile nel migliorare la sopravvivenza dei pazienti con gastrinoma, in particolare se non vi sono fattori prognostici negativi: localizzazione pancreatica, dimensione del tumore = > 25mm, gastrinemia preoperatoria = > 3000pg/ml, metastasi epatiche (Bartsch, 2012). Se al momento dell’intervento non si rilevano metastasi epatiche, meno del 5% dei pazienti ne svilupperà dopo l’asportazione del gastrinoma e dei linfonodi regionali (Fraker, 1994). Le metastasi linfonodali non peggiorano la prognosi, se non sono presenti metastasi a distanza.  Se sono presenti metastasi epatiche la sopravvivenza a cinque anni è del 20% (Ellison, 1995).

L’asportazione anche parziale di tessuto tumorale metastatico aumenta la sopravvivenza a cinque anni dal 30% all’80% e migliora la qualità di vita rispetto all’astensione dal trattamento chirurgico (Danforth, 1984; Falconi, 2016). In presenza di metastasi epatiche la metastasectomia fornisce risultati migliori in termini di sopravvivenza rispetto alla chemo-embolizzazione (Osborne, 2006) e non è inferiore in termini di sopravvivenza al trapianto epatico; quest’ultimo non è quindi un approccio convincente (Gedaly, 2011; Le Treut, 2013), pur essendovi alcuni sostenitori che nel caso generale dei tumori neuroendocrini individuano nei cosiddetti “criteri di Milano” le indicazioni per ottenere in un sottogruppo di pazienti una sopravvivenza migliore dopo trapianto epatico rispetto ad altre terapie (Mazzaferro, 2016). Si deve tuttavia tenere presente che la metacronicità dei gastrinomi nella MEN1 potrebbe annullare i benefici di un trapianto epatico.

Il trattamento chemioterapico è di scarso beneficio ed è riservato alle forme avanzate. Non vi è un trattamento specifico per il gastrinoma: gli schemi chemioterapici per i tumori neuroendocrini sono definiti indipendentemente dall’ormone secreto. Il primo chemioterapico che ha evidenziato un effetto nei confronti di un tumore neuroendocrino è stata la streptozotocina (Murray, 1968). Altri farmaci alchilanti utilizzabili sono la clorozotocina, la dacarbazina, la temozolomide. Sono utilizzabili inoltre oxaliplatino e capecitabina. Più convincenti sono risultate le recenti molecole everolimus e sunitinib, che nelle linee guida AIOM trovano indicazione con forza di raccomandazione “positiva forte” nei tumori neuroendocrini pancreatici localmente avanzati non resecabili o metastatici in progressione (AIOM, 2018).

In futuro si potrà comprendere l’utilità della terapia radiorecettoriale con 177Lu-dotatate (Falconi, 2016; Marx, 2018). L’indicazione concerne più in generale le metastasi epatiche da tumori neurendocrini funzionanti e non funzionanti G1 o G2 esprimenti i recettori per la somatostatina. 

Il trattamento sintomatico si avvale degli inibitori della pompa protonica a elevato dosaggio (omeprazolo 60 mg/die) e dell’octreotide in unica dose di 20 mg a lento rilascio ogni 28 giorni.

Quale ruolo per la gastrectomia?

Prima dell’avvento dei farmaci antisecretivi (McCartey, 1977) la gastrectomia era il trattamento palliativo di scelta (Ellison, 1964; Fox, 1974). Attualmente la gastrectomia è ancora indicata qualora all’esplorazione chirurgica non sia stato possibile identificare il gastrinoma o resecarne le metastasi e il paziente sia gravemente sintomatico, trascurando o non volendo assumere la terapia farmacologica prescrittagli.

Bibliografia

Alexakis N, Connor S, Ghaneh P e al. Hereditary pancreatic endocrine tumours. Pancreatology 2004; 4(5): 417-33.

Arnold WS, Fraker DL, Alexander HR e al. Apparent lymph node primary gastrinoma. Surgery 1994; 116(6): 1123-9.

Bartsch DK, Waldmann J, Fendrich V e al. Impact of lymphadenectomy on survival after surgery for sporadic gastrinoma. Br J Surg 2012; 99(9): 1234-40.

Danforth DN, Gorden P, Brennan MF. Metastatic insulin secreting carcinoma of the pancreas. Clinical course and the role of surgery. Surgery 1984; 96: 1027-36.

Doi R. Determinants of surgical resection for pancreatic neuroendocrine tumors. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2015; 22: 610-17.

Dralle H. Primary lymph node gastrinoma. Chirurg 2018; 89(6): 479.

Ellison EC. Forty year appraisal of gastrinoma: back to the future. Ann Surg 1995; 222: 511-21.

Ellison EH, Wilson SD. The Zollinger-Ellison syndrome: Re-appraisal and evaluation of 260 registered cases. Ann Surg 1964; 160: 512-30.

Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G e al. Consensus guidelines update for the management of functional p-NETs (F-p-NETs) and non-functional p-NETs (NF-p-NETs). Neuroendocrinology 2016; 103(2): 153-171.

Farndon JR (edit by). AAVV. Breast and endocrine surgery. WB Saunders Company Ltd, 1997.

Fox PS, Hofmann JW, Wilson SD e al. Surgical management of the Zollinger-Ellison syndrome. Surg Clin North Am 1974; 54: 395-407.

Fraker DL, Norton JA, Alexander HR e al. Surgery in Zollinger-Ellison syndrome alters the natural history of gastrinoma. Ann Surg 1994; 220: 320-30.

Frucht H, Norton JA, London JF e al. Dectection of duodenal gastrinomas by operative endoscopic transillumination. A prospective study. Gastroenterology 1990; 99: 1622-7.

Gedaly R, Daily MF, Davenport D. Liver transplantation for the treatment of liver metastases from neuroendocrine tumors: An analysis of the UNOS database. Arch Surg. 2011; 146: 953-8.

Geijer H, Breimer LH. Somatostatin receptor PET/ CT in neuroendocrine tumours: update on systematic review and meta-analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40(11): 1770-80.

Hofman MS, Lau WFE, Hicks RJ. Somatostatin receptor imaging using 68Ga DOTATATE PET/TC: Clinical utility, normal patterns, pearls, and pitfalls in interpretation. Radiographics 2015; 35(2): 500-16.

Imamura M, Takahashi K. Use of selective arterial secretin injection test to guide surgery in patients with Zollinger-Ellison syndrome. World J Surg 1993; 17: 433-8.

Jensen RT, Berna MJ, Bingham DB e al. Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management and controversies. Cancer 2008; 113(7Suppl): 1807-1843.

Jensen RT, Cadiot G, Brandi ML e al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: Functional pancreatic endocrine tumor sindromes. Neuroendocrinology 2012; 95(2): 98-119.

Le Treut YP, Gregoire E, Klempnauer J e al. Liver transplantation for neuroendocrine tumors in Europe-results and trends in patient selection: A 213-case European liver transplant registry study. Ann Surg 2013; 257: 807-15.

Li QL, Zhang YQ, Chen WF e al. Endoscopic submucosal dissection for foregut neuroendocrine tumors: An initial study. World J Gastroenterol 2012; 18: 5799-806.

Marx SJ. Recent topics around multiple endocrine neoplasia type 1. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103(4): 1296-1301.

Mazzaferro V, Sposito C, Coppa J e al. The long-term benefit of liver transplantation for hepatic metastases from neuroendocrine tumors. Am J Transplant 2016; 16(10): 2892-902.

Metz DC, Jensen RT. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors. Gastroenterology 2008; 135(5): 1469-92.

McCarthy DM, Olinger EJ, May RJ e al. H₂-histamine receptor blocking agents in the Zollinger-Ellison syndrome. Experience in seven cases and implications for long-term therapy. Ann Intern Med 1977; 87:668-75.

Modlin IM, Oberg K, Chung DC e al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet Oncol 2008; 9: 61-72.

Murray-Lyon IM, Eddleston AL, Williams R e al. Treatment of multiple-hormone-producing malignant islet-cell tumour with streptozotocin. Lancet 1968; 2(7574): 895-8.

Naswa N, Sharma P, Soundararajan S e al. Diagnostic performance of somatostatin receptor PET/CT using 68Ga-DOTANOC in gastrinoma patients with negative or equivocal findings. Abdom Imaging 2013; 38(3): 552-60.

Norton JA. Neuroendocrine tumors of the pancreas and duodenum. Curr Prob Surg 1994; 31: 77.

Norton JA, Foster DS, Blumgart LH e al. Incidence and prognosis of primary gastrinomas in the hepato-biliary tract. JAMA Surg 2018; 153(3): e175083.

Norton JA, Foster DS, Ito T e al. Gastrinomas: Medical or surgical treatment. Endocrinol Metab Clin North Am 2018; 47(3): 577-601.

Norton JA, Foster DS, Ito T, Jensen RT. Gastrinomas: Medical or surgical treatment. Endocrinol Metab Clin North Am 2018; 47: 577-601.

Norton JA, Fraker DL, Alexander HR e al. Surgery to cure the Zollinger-Ellison syndrome. N Engl J Med 1999; 341: 635-44.

Norton JA, Krampitz GW, Poultsides GA e al. Prospective evaluation of results of reoperation in Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg 2018; 267: 782-8.

Osborne DA, Zervos EE, Strosberg J e al. Improved outcome with cytoreduction versus embolization for symptomatic hepatic metastases of carcinoid and neuroendocrine tumors. Ann Surg Oncol 2006; 13:572-81.

Roy PK, Venzon DJ, Shojamanesh H e al. Zollinger-Ellison syndrome. Clinical presentation in 261 patients. Medicine (Baltimore) 2000; 79(6): 379-411.

Schirmer WJ, Melvin WS, Rush RM e al. 111In-pentetreoctide scanning versus conventional imaging techniques for the localization of gastrinoma. Surgery 1995; 118: 1105-13.

Semelka RC, Cumming MJ, Shoenut JP e al. Islet cell tumors: comparison of dynamic contrast-enhanced CT and MR imaging with dynamic gadolinium enhancement and fat suppression. Radiology 1993; 186: 799-802.

Shao Q-Q, Zhao B-B, Dong L-B e al. Surgical management of Zollinger-Ellison syndrome: Classical considerations and current controversies. World J Gastroenterol 2019; 25(32): 4673-81.

Stabile BE, Morrow DJ, Passaro E Jr. The gastrinoma triangle: operative implications. Am J Surg. 1984; 147: 25–31.

Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1. Indian J Endocrinol Metabol 2012; 16(Suppl2): S272-S274.

Thom AK, Norton JA, Axiotis CA e al. Location, incidence, and malignant potential of duodenal gastrinomas. Surgery 1991; 110(6): 1086-91.

Thompson NW, Czako PF, Fritts LL e al. Role of endoscopic ultrasonography in the localization of insulinomas and gastrinomas. Surgery 1994; 116: 1131-8.

Tomassetti P, Migliori M, Gullo L. Slow-release lanreotide treatment in endocrine gastrointestinal tumors. Am J Gastroenterol 1998; 93(9):1468-1471.

Tonelli F, Fratini G, Nesi G e al. Pancreatectomy in multiple endocrine neoplasia type 1-related gastrinomas and pancreatic endocrine neoplasias. Ann Surg 2006; 244: 61–70.

Wang KA, Chou Y-H, Huang S-H e al. Primary jejunal gastrinoma: A case report and review of the literature. World J Surg Oncol 2015; 13: 313.

Wank SA, Doppman HL, Miller DL e al. Prospective study of the ability of computerized axial tomography to localize gastrinomas in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Gastroenterology 1987; 92: 905-12.

Zogakis TG, Gibril F, Libutti SK e al. Management and outcome of patients with sporadic gastrinoma arising in the duodenum. Ann Surg 2003; 238(1): 42-8.