INDICAZIONI ALLA GASTRECTOMIA: TUMORI NEUROENDOCRINI DELLO STOMACO

I tumori neuroendocrini o “carcinoidi” dello stomaco rappresentano il 7% dei carcinoidi gastro-intestinali (Modlin, 2003). Essi originano da cellule enterocromaffino-simili (ECL), che normalmente liberano istamina sotto stimolo della gastrina, partecipando alla secrezione gastrica acida. Raramente originano dalle cellule G dell’antro gastrico (cosiddetti “gastrinomi”). Esistono inoltre il carcinoma neuroendocrino e forme miste endocrino-esocrine, che sono molto rare (Ahlman, 1994). In questo capitolo sono considerati i carcinoidi gastrici originanti dalle cellule ECL.

Clinicamente i carcinoidi gastrici sono silenti fino alla comparsa di metastasi epatiche, quando si manifesta, se secernenti, la sindrome da carcinoide. Più tardiva manifestazione metastatica è l’insufficienza epatica.

I carcinoidi a cellule enterocromaffino-simili (ECL) ben differenziati presentano cellule argentofile, positive alla cromogranina A. Costituiscono il 95% dei tumori neuroendocrini dello stomaco. Se ne distinguono due tipi, definiti “tipo I” e “tipo II”, che sono accumunati da un unico fattore etiopatogenetico: l’iperstimolazione delle cellule ECL da parte di elevati livelli di gastrina. Probabilmente l’iperstimolazione da parte della gastrina è un co-fattore eziologico; nel processo di carcinogenesi deve intervenire anche una mutazione genetica, quale quella osservata nel gene RegI alfa, che modula la proliferazione delle cellule ECL indotta dalla gastrina (Higham, 1999).

In una categoria indicata “tipo III” sono raggruppati i tumori neuroendocrini dello stomaco che non sono associati a elevati livelli di gastrina nel siero.

Il tipo I (80% dei casi) è più frequente nel sesso femminile, si associa a gastrite cronica atrofica e a ipergastrinemia. L’ipergastrinemia è correlata a un’iperplasia e ipersecrezione delle cellule G antrali, che è reattiva all’acloridria. Coesiste spesso anemia perniciosa, ipotiroidismo e altre patologie autoimmuni. Questo tipo di carcinoide è localizzato più frequentemente nel corpo e nel fondo gastrico in sede mucosa e sottomucosa; è multicentrico e si presenta in forma di polipi o di noduli (Granberg, 1998). Frequentemente il diametro dei noduli e dei polipi non è maggiore di 1 cm. La sopravvivenza a 5 anni supera il 95% (Modlin, 2005). Le metastasi sono rare (Borch, 2005), localizzandosi nei linfonodi loco-regionali e nel fegato. In una serie di 254 pazienti metastasi furono riscontrate nel 7,9% dei casi (Grozinsky-Glasberg, 2013). In questo sottogruppo di pazienti erano comuni sintomi digestivi, quali nausea, eruttazioni, diarrea, sensazione di sazietà precoce.

Il tipo II è più raro (5% dei casi) con un rapporto M:F = 1:1. E’ associato alla sindrome di Zollinger Ellison e/o alla sindrome MEN1. Si localizza in sede mucosa e sottomucosa in forma multicentrica. Le metastasi sono rare, ma più frequenti che nel tipo I (Borch, 2005), localizzandosi nei linfonodi loco-regionali e nel fegato. La sopravvivenza a 5 anni è correlata principalmente al coesistente gastrinoma.

Il tipo III è sporadico; ha maggiore incidenza nel sesso maschile e a un’età superiore a 50 anni. Si presenta in forma di singolo nodulo nello spessore della parete gastrica. Può originare da cellule ECL, enterocromaffini simili o X (Gilligan, 1995). Non è associato a patologie autoimmuni, a ipergastrinemia e a iperplasia o displasia della mucosa gastrica circostante. Per questo motivo si accresce in assenza di sintomi fino a quando è riscontrato nel corso di una gastroscopia effettuata per sintomi persistenti, quali nausea, conati di vomito, dispepsia. Può manifestarsi occasionalmente anemizzazione e sanguinamento intestinale. Rispetto ai tumori NE di tipo I e II è di maggiori dimensioni (> 2 cm) con metastasi linfonodali loco-regionali ed epatiche al momento della diagnosi. La sopravvivenza a 5 anni è < 35% se M0; del 10% se metastatico (Modlin, 2005). In presenza di metastasi epatiche può manifestarsi una sindrome da carcinoide atipica, caratterizzata da eruzioni cutanee pruriginose. La sindrome è probabilmente mediata dall’istamina (Wardlaw, 2008).

I valori plasmatici di cromogranina A aumentano nei tre tipi di TNE, raggiungendo i valori maggiori nei TNE di tipo III per la loro maggiore dimensione (Granberg, 1998). La cromogranina A è un marcatore molto utile in corso di follow up (Granberg, 1998).

I carcinoidi gastrici poco differenziati sono composti da cellule cromogranina A negative e NSE positive. Tipicamente esordiscono in pazienti anziani e vi è uguale incidenza nei due sessi. Non è riscontrabile una loro associazione con uno stato di ipergastrinemia. Essi sono caratterizzati da elevata aggressività locale e a distanza. Raramente sono diagnosticati in una fase compatibile con un trattamento chirurgico radicale (Akerström, 1996).

Trattamento

Il trattamento del tipo I consiste nell’asportazione del tumore per via endoscopica con tecnica EMR (endoscopic mucosal resection) o ESD (endoscopic submucosal dissection), posto che esso non superi un centimetro di diametro, che non si approfondi oltre la sottomucosa e che vi siano pochi altri polipi gastrici con le stesse caratteristiche (orientativamente < 5 polipi). L’infiltrazione tumorale della mucosa deve essere valutata con ultrasonografia endoscopica (EUS). La successiva somministrazione di analoghi della somatostatina a lento rilascio è risultata utile per ridurre i livelli di gastrinemia e la progressione dell’iperplasia delle cellule ECL (Massironi, 2015). Il trattamento farmacologico dovrebbe essere limitato ai pazienti con lesioni multifocali recidivanti, considerando l’elevato costo e gli effetti collaterali di tali farmaci. 

La resezione gastrica parcellare è l’alternativa chirurgica all’ESD.

Il follow up endoscopico deve essere annuale e non è infrequente che sia rilevata una recidiva (Merola, 2012). In caso di recidiva può porsi l’indicazione all’antrectomia per via laparoscopica o laparotomica (Guillem, 2005; Ozao-Choy, 2010). L’asportazione dell’antro consente di rimuovere le cellule G, che producono gastrina, e quindi di eliminare la cronica stimolazione delle cellule ECL, che può favorire la loro trasformazione maligna. Per quanto occasionale, la comparsa di metastasi linfonodali in corso di follow up endoscopico è possibile (Massironi, 2015). 

Raramente nel corso del successivo follow up endoscopico può porsi l’opportunità di una gastrectomia per recidiva (Delle Fave, 2012).

Se al primo riscontro il carcinoide è più voluminoso (> 1 cm), oppure se infiltra la tonaca muscolare (T2), oppure se vi è una diffusa poliposi (> 5 polipi), è indicata la gastroresezione o la gastrectomia in rapporto all’estensione e alla localizzazione tumorale (Moneghini, 2001; Clemente, 2007). La resezione gastrica deve essere associata a una linfoadenectomia D1+ o D2. Non esistono attualmente criteri orientativi per definire la più appropriata estensione della linfoadenectomia.

Il trattamento del tipo II è analogo a quello del tipo I, qualora non possa essere asportato radicalmente il gastrinoma. Se il gastrinoma è asportabile radicalmente, le modalità dell’asportazione endoscopica e chirurgica del carcinoide gastrico di tipo II sono quelle definite per il tipo I.

Il tipo III è trattabile endoscopicamente o con resezione gastrica parcellare solo occasionalmente. Nella maggior parte dei casi l’infiltrazione è estesa alla tonaca muscolare e, qualora non siano riscontrate metastasi a distanza, non è comunque infrequente che siano già presenti metastasi linfonodali. Quindi, il trattamento consiste usualmente in una gastroresezione o in una gastrectomia con linfoadenectomia D1+/D2. La scelta tra le due procedure è in relazione alla localizzazione del tumore: la gastrectomia è indicata se esso interessa il terzo superiore dello stomaco. Non esistono attualmente criteri orientativi per definire la più appropriata estensione della linfoadenectomia. Per questo fine la stadiazione preoperatoria e la valutazione palpatoria in corso di intervento sono di parziale utilità.

Eventuali metastasi epatiche devono essere asportate quanto più possibile, tenendo presente che per un beneficio clinico deve essere asportato almeno il 90% del volume tumorale (Sarmiento-Que, 2003). Un debulking consente di risolvere la sintomatologia ormonale per molti mesi. E’ quindi importante pianificare nei dettagli l’intervento chirurgico, effettuando un’accurata stadiazione pre-operatoria, nella quale la RMN è un esame particolarmente apprezzabile per l’elevata sensibilità nell’identificazione di eventuali metastasi epatiche (Dromain, 2005).

L’intervento chirurgico deve concludersi con una colecistectomia, essendo la successiva terapia con octreotide associata a una significativa incidenza di colelitiasi.

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Classificazione TNM (VIII edizione, 2018)

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T0: non vi è evidenza di tumore primitivo

T1: invasione di tonaca propria o sottomucosa, diametro < = 1 cm

T2: invasione della tonaca muscolare, diametro > 1 cm

T3: infiltrazione sottosierosa senza penetrazione nella sierosa

T4: infiltrazione della sierosa o di strutture/organi circostanti

N0: assenza di coinvolgimento metastatico dei linfonodi regionali

N1: metastasi nei linfonodi regionali

M0: assenza di metastasi a distanza

M1a: metastasi limitate al fegato

M1b: metastasi in almeno un sito extra-epatico

M1c: metastasi epatiche ed extra-epatiche

Nota

I linfonodi regionali includono la grande e la piccola curva, il grande e il piccolo omento,  le catene paracardiali destra e sinistra, sovrapilorica, sottopilorica, gastro-duodenale, gastro-epiploica , dell’arteria gastrica sinistra, del tronco celiaco, dell’arteria epatica comune, della vena porta, del legamento epato-duodenale, dell’arteria splenica e dell’ilo splenico

Prefissi

m: lesioni primitive multiple

r: tumore recidivo

Stadiazione

Stadio I

T1 N0 M0

Stadio II

T2-3 N0 M0

Stadio III

T4 N0 M0

T1-4 N1 M0

Stadio IV

Ogni T ogni N M1

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Nel caso che l’intervento chirurgico sia programmato in un paziente con sindrome da carcinoide, la resezione gastrica dovrà essere più conservativa possibile. Inoltre, è opportuno valutare l’opportunità di correggere un’eventuale steno-insufficienza tricuspidale, anche qualora essa non rappresenti una contro-indicazione anestesiologica. E’ stato infatti osservato che la patologia valvolare del cuore destro può causare un’ipertensione nelle vene epatiche, che si associa a sanguinamenti difficilmente trattabili in corso di resezioni epatiche maggiori (Sarmiento-Que, 2003). Inoltre, nel caso che sia indicata un’ampia resezione epatica può essere opportuno aumentare il volume del fegato residuo, effettuando un’embolizzazione portale percutanea alcune settimane prima della resezione epatica. Qualora vi siano metastasi bilobari, possono essere adottate tecniche di epatectomia sequenziale in due tempi (Boleslawski, 2010).

Un debulking è giustificato dal significativo aumento della sopravvivenza (41-86% a 5 anni (Boleslawski, 2010)), dal prolungato sollievo dai sintomi in più del 95% dei pazienti (la percentuale di recidiva sintomatica a 5 anni è risultata del 59% (Sarmiento-Heywood, 2003) e dal fatto che non vi sono migliori soluzioni alternative al trattamento chirurgico. Infatti, i carcinoidi non rispondono adeguatamente alla chemioterapia.

Trattamenti con interferone alfa, con analoghi dell’octreotide (Harris, 1995) o con una combinazione di entrambi (Kolby, 2003) sono utili nel trattamento palliativo delle forme metastatiche funzionali e non funzionali (Faiss, 2003). La loro azione antiproliferativa consente di rallentarne l’evoluzione e allevia i sintomi. L’octreotide a lento rilascio fornisce il vantaggio di somministrazioni mensili rispetto alle iniezioni sottocutanee giornaliere di octreotide (Garland, 2003).

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