INDICAZIONI ALLA GASTRECTOMIA: LINFOMA GASTRICO A CELLULE B

Il linfoma gastrico a cellule B di interesse chirurgico è quello primitivo. Per definire primitivo il linfoma gastrico devono essere rispettate le seguenti condizioni:

– assenza di reperti patologici nel sangue periferico e nel midollo osseo;

– lesione gastrica predominante;

– assenza di linfoadenopatia superficiale e mediastinica (Hayes, 1989; Nicolosi, 1993).

Il linfoma gastrico primitivo è sempre un linfoma non Hodgkin. E’ peraltro possibile la localizzazione secondaria nello stomaco di un linfoma Hodgkin nel corso di una linfogranulomatosi sistemica o, non infrequentemente, di un linfoma non Hodgkin linfonodale.

Il linfoma gastrico primitivo rappresenta l’1-5% delle neoplasie gastriche (Loehr, 1969; Ferrucci, 2007); in Italia ha maggior incidenza nel Nord Est (Doglioni, 1992) ed è più frequentemente osservato tra VI e VIII decade di vita. Non vi è una netta predominanza di genere nella sua incidenza (Fagioli, 1994).

Classificazione  e  caratteristiche  dei  linfomi  gastrici

Si osservano i seguenti tipi di linfoma gastrico:

– linfoma non Hodgkin a cellule B a basso grado: è definito anche “MALToma” o “linfoma associato al MALT”, poiché origina dal tessuto linfatico normalmente presente nella mucosa gastrica (MALT).  Le cellule tumorali esprimono gli antigeni delle cellule B (CD19, CD20, CD79a), gli antigeni associati alla zona marginale (CD35, CD21; CD5-/+, CD10-/+, CD23-, CD38-) e ciclina D1 (Ghimire, 2011). Il MALToma differisce dallo “pseudolinfoma” per l’assenza di centri germinativi e per il pattern monoclonale delle Ig (Villar, 1991) rivelato dall’indagine immunoistochimica. Lo pseudolinfoma è un’iperplasia reattiva linfocitaria che talora coesiste con il MALToma e si ammette che il MALToma possa originare dallo pseudolinfoma.

Il MALToma si presenta macroscopicamente sotto forma di un inspessimento della mucosa gastrica, che talora è ulcerata, tra aree linfatiche normali simili alle placche di Peyer; microscopicamente si osserva un’infiltrazione mucosa e talora sottomucosa di linfociti, che caratteristicamente possono infiltrare le ghiandole gastriche (“lesioni linfoepiteliali”) (fig. 2.6.1). Il MALToma è spesso associato ad infezione gastrica da Helicobacter pylori, che è un importante fattore di rischio per il linfoma gastrico. Altri fattori di rischio sono il morbo di Crohn gastrico (Collins, 1977), l’HIV e l’immunosoppressione farmacologica. Il MALToma è spesso multifocale.

– linfoma non Hodgkin a cellule B ad alto grado (o linfoma diffuso a grandi cellule B): è il sottotipo istologico più frequente tra i linfomi primitivi dello stomaco (Ferrucci, 2007); è associato ad un MALToma a basso grado o al MALT nel 24% dei casi (Koch, 2005), per cui si ipotizza che perlomeno in alcuni casi rappresenti l’evoluzione di un MALToma.

Macroscopicamente si evidenzia una forma diffusa con pliche mucose ipertrofiche, simili a quelle della malattia di Ménétrier, e una forma polipoide, caratterizzata da una o più lesioni polipoidi, rivestite da mucosa iperemica talora ulcerata, molli e rosate al taglio. La diffusione metastatica si sviluppa a tappe da una stazione linfonodale alla successiva. L’interessamento di fegato, milza e midollo osseo è tardivo.

Il quadro istologico è analogo a quello del MALToma, ma è più cospicua l’infiltrazione. Le cellule sono voluminose, presentano nuclei di volume doppio rispetto a quello dei normali linfociti ed esprimono gli antigeni tipici dei linfociti B (CD 19, CD20, CD22 e CD 79a).

Le cellule presentano una sequenza del gene bcl-2 che le distingue dai linfomi nodali (Cogliatti, 2000).

Sul piano molecolare è nota una variante dei linfomi nodali a cellule larghe B, definita “a doppia proteina”, caratterizzata da espressione degli oncogeni Myc e bcl-2 in un’elevata percentuale delle cellule. Nel caso del linfoma primitivo dello stomaco essa sarebbe associata a prognosi peggiore (He, 2016). Anche l’amplificazione genetica di c-Myc, Bcl-2 e Bcl-6 sarebbe associata a una peggiore prognosi (He, 2016). Un’altra variante dei linfomi nodali a cellule larghe, definita “double hit”, è caratterizzata da riarrangiamento di c-Myc, Bcl-2 e/o Bcl-6, valutato tramite ibridazione fluorescente in situ (tecnica FISH) (Swerdlow, 2014). Nel linfoma a cellule larghe dello stomaco questa variante è rara (He, 2016). In futuro dovrebbero emergere altre varianti con la speranza di poter studiare per ciascuna la prognosi e specifici chemioterapici (individualizzazione delle terapie).

Fig. 2.6.1

MALToma

– Linfoma non Hodgkin a cellule T: è più frequentemente secondario a diffusione di un linfoma nodale a cellule T. Il linfoma gastrico primitivo a cellule T e il linfoma gastrico primitivo a cellule NK/T “di tipo nasale” sono molto rari (vedi capitolo 2.7).

– Linfoma Hodgkin: anch’esso secondario, costituisce il 5-10% delle localizzazioni gastriche di un linfoma. Interessa lo stomaco nel corso di una linfogranulomatosi sistemica. Si distinguono le varietà a predominanza linfocitaria, a cellularità mista, nodulare sclerosante e a deplezione linfocitaria.

Quadro  clinico

I più comuni sintomi del linfoma gastrico sono l’astenia, il dolore epigastrico. Il dolore è gravativo o colico, è scarsamente alleviato dagli antiacidi ed è peggiorato dai pasti. Calo ponderale e febbre sono comuni nelle forme localmente diffuse. La febbre è lieve e non ha le caratteristiche della febbre di Pel-Ebstein. Frequente la nausea e l’anoressia. Possibili l’occlusione pilorica, l’emorragia e la perforazione gastrica. Una massa epigastrica e splenomegalia sono rilevabili in un terzo dei casi. La durata dei sintomi varia da due settimane ad alcuni mesi (McSwain, 1944).

Diagnosi

Per la diagnosi gli esami di laboratorio non sono specifici e possono mostrare un aumento della VES e della leucocitosi; un aumento dell’LDH sierica si verifica solo nelle forme avanzate.

L’aspetto macroscopico all’EGDS non è caratteristico, ma orientativo. L’ulcera del linfoma gastrico ha bordi più netti di quella dell’adenocarcinoma (Fork, 1985) e la possibilità di pinzettarne la mucosa e farla scorrere suggeriscono una lesione profonda diversa dall’adenocarcinoma. Le biopsie sono spesso negative, se ottenute con pinza; dovrebbero essere perciò profonde, ottenute con ansa diatermica, e associate a prelievo per spazzolamento. L’immunoistochimica è d’ausilio nell’identificazione del linfoma B a grandi cellule e aumenta la sensibilità delle biopsie dal 30% al 70%. La dimostrazione di un pattern policlonale delle immunoglobuline e di centri germinativi orienta alla diagnosi di “pseudolinfoma”, un’iperplasia linfocitaria reattiva che macroscopicamente e istologicamente simula il linfoma.

L’US endoscopica e la TC con mezzo di contrasto ev consentono di evidenziare l’infiltrazione in forma di inspessimento e di scompaginamento degli strati parietali. In una piccola casistica la TC addome con mdc ha raggiunto una sensibilità del 90% (Brown, 2000); in un’altra piccola casistica l’EUS ha raggiunto una sensibilità dell’87% (Lévy, 1997).

L’RX con pasto opaco ha una sensibilità dell’80% nelle forme localmente avanzate, evidenziando ulcerazioni, lesioni polipoidi,  pliche ipertrofiche senza alterazione della peristalsi (Ghai, 2007).

Stadiazione

Per la stadiazione sono necessari i seguenti esami:

– esame ematochimico: LDH,  β2-microglobulina, bilirubina, transaminasi e fosfatasi alcalina;

– esame dei leucociti su striscio di sangue periferico;

– esame istologico su biopsia del midollo osseo;

– esame ORL indirizzato all’anello di Waldeyer;

– TC torace con mdc ev per valutare eventuali linfoadenopatie del mediastino;

– TC addome con mdc ev per valutare l’infiltrazione gastrica, la volumetria splenica ed epatica, la presenza di linfoadenopatie e di masse addominali.

Per la stadiazione si utilizza il sistema di Ann Arbor (Carbone, 1971) o preferibilmente quello di Blackledge modificato (Rohatiner, 1994):

– I: interessamento confinato alla parete gastrica;

– IIa: interessamento dei linfonodi addominali regionali (perigastrici o del tripode celiaco);

– IIb: interessamento dei linfonodi addominali non regionali;

– III: superamento del peritoneo viscerale, interessamento di strutture adiacenti;

– IV: interessamento extranodale (fegato, milza, midollo osseo) o dei linfonodi extraddominali.

Prognosi

La prognosi del linfoma gastrico primitivo è migliore di quella del linfoma nodale per la scarsa tendenza a interessare i linfonodi. Fattori prognostici negativi sono l’istotipo a larghe cellule B, la presenza di una massa addominale voluminosa, l’interessamento linfonodale diffuso, l’elevazione delle LDH, sintomi sistemici.

Terapia

Il linfoma B a grandi cellule (linfoma ad alto grado) in stadio precoce richiede in primo luogo di valutare l’opportunità di un trattamento per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori in caso di positività. Infatti, è stata osservata una remissione patologica completa nel 50-69% dei pazienti in media due mesi dopo l’eradicazione dell’infezione (Ferreri, 2012, Kuo, 2012). Nei casi non responsivi e negli stadi meno precoci è necessario un trattamento chemioterapico. Lo schema chemioterapico più efficace è il protocollo R-CHOP, costituito da rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone. R-CHOP è risultato superiore a CHOP ed equivalente a chirurgia seguita da CHOP, mentre non è stato evidenziato un beneficio, associando la radioterapia a R-CHOP (Yang, 2019). Altri studi hanno invece evidenziato che il più semplice schema CHOP non necessita di associazione alla chirurgia (Avilés, 2004; Binn, 2003; Willich, 2000); concorde è la conclusione che la resezione gastrica non migliora la sopravvivenza, mentre peggiora la qualità di vita.

La radioterapia può essere utilizzata nei casi in cui non sia possibile concludere il protocollo R-CHOP per tossicità; può essere somministrata una dose di 40 Gy in ambito addominale con più elevata frazione focalizzata sul piano sovramesocolico (Shiu, 1986; Hitchcock, 2002; Tsang, 2001).

La resezione gastrica o, in caso di localizzazione fundica, la gastrectomia sono state il trattamento di scelta in tempi passati (Crile, 1952). Attualmente il trattamento chirurgico è indicato solo nelle forme localmente avanzate, per evitare il rischio di perforazione dello stomaco successiva alla necrosi della massa neoplastica indotta dalla chemioterapia (Fleming, 1982) e per ridurre la massa neoplastica. La resezione gastrica consiste in una gastroresezione, se la lesione è nei due terzi inferiori dello stomaco, oppure in una gastrectomia, se il linfoma interessa il fondo o è diffuso. La resezione gastrica è associata all’asportazione dei linfonodi perigastrici; non è mai asportata la milza. La sterilizzazione di focolai residui è affidata alla chemioterapia, eventualmente integrata da una successiva radioterapia. L’intervento è completato da prelievi linfonodali multipli, raccolta di liquido peritoneale per studio citologico e biopsia epatica. La resezione polare superiore è alternativa alla gastrectomia nelle localizzazioni confinate al fondo, ma a parità di mortalità postoperatoria ha in aggiunta per sequela l’esofagite da reflusso. Complicanze perforative e talora emorragiche a carico dello stomaco conseguenti alla chemioterapia possono necessitare del trattamento chirurgico.

La risposta alla radio-chemioterapia supera l’80% con una sopravvivenza a dieci anni dell’80%.

Le recidive sono trattate con chemioterapia ad alte dosi (per es R-DHAP: rituximab, desametazone, aracitina, cisplatino) e con trapianto di cellule staminali autologhe, se le condizioni cliniche sono compatibili con lo stress indotto da questo approccio terapeutico aggressivo (Gisselbrecht, 2012).

Il MALToma (linfoma a basso grado) richiede in primo luogo un trattamento per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori, se il test per l’identificazione del batterio risulta positivo. Infatti in più del 50% dei casi il presunto MALToma  scompare dopo un trattamento efficace (Whoterspoon, 1993; Misiewicz, 1997). Un possibile schema per eradicare l’Helicobacter è: claritromicina 500 mg x 2/die os per due settimane associata a amoxicillina 1g x 2 die os e a un inibitore della pompa protonica come omeprazolo 20 mg x 2 die os. In alternativa all’inibitore di pompa si può associare il biskalammonio citrato (sale di ammonio e potassio del bismuto citrato idrossido complesso colloidale) alla dose di 300 mg x 3 die os. Si rivaluta il quadro endoscopico dopo 6 mesi. La remissione delle lesioni gastriche richiede da quattro a  nove mesi. Se dopo questo intervallo di tempo il quadro endoscopico è negativo, si effettuano periodici controlli e non è necessario un ulteriore trattamento; in caso contrario si procede con un trattamento radioterapico con dose di 30 Gy (2Gy/frazione) (Ruskoné-Fourmestraux, 2015). L’opportunità di una gastroresezione o di una gastrectomia in alternativa alla chemioterapia può essere considerata nei rari casi che non rispondono al trattamento radiante.

Se il test per l’identificazione di Helicobacter pylori è negativo, si deve considerare che il trattamento antibiotico può comunque non infrequentemente fornire ottimi risultati per motivi non chiariti (Raderer, 2015). Se il trattamento antibiotico fosse inefficace (persistenza di infiltrato linfoide nella tonaca propria e nella muscolaris mucosa), il MALToma richiede un trattamento radioterapico. L’opportunità di una gastroresezione o di una gastrectomia in alternativa alla chemioterapia può essere considerata nei rari casi non responsivi né all’antibioticoterapia, né alla radioterapia.

La sopravvivenza a cinque anni dopo trattamento del MALToma è del 90% al I stadio di Ann Arbor e del 25-30% al III-IV stadio.

Il linfoma Hodgkin è trattato esclusivamente con la chemioterapia.

 

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